趕流行的流行性感冒 劉仲康
為什麼流行性感冒會經常反覆的流行，卻沒有有效的預防疫苗？
而康復後也不能保證對下次的流行有免疫力？就讓我們來看看這個永遠在趕流行又善變的「流行性感冒病毒」吧！相信大家都曾患過流行性感冒（influenza），而每一次得了流行性感冒，重則要在床上躺上一星期，輕則也會全身不舒服個三五天，一些抵抗力弱的老年人、幼兒、或病患甚至還會引發併發症導致死亡。到了醫院，醫生通常也只能建議多休息、多飲水，並無有效的藥物治療。大家或許會覺得奇怪，為什麼流行性感冒會經常反覆的流行，卻沒有有效的預防疫苗出現？而康復後為午麼也不能保證對下次的流行有免疫力？就讓我們來看看這個永遠在趕流行又善變的「流行性感冒病毒」吧！
流行性感冒簡介
流行性感冒是一種人類常見的呼吸道感染病症，病原是一種正黏液病毒科的濾過性病毒；症狀通常是發燒、全身肌肉酸痛、頭疼、咽喉發炎，偶而還會出現咳嗽及虛弱等症狀。嚴重時則會出現細菌性的併發感染而造成死亡。一般而言，流行性感冒的死亡率並不高，通常在1%以下；但因其傳染速率極快，往往在短時間內造成大量人口的感染，因此每年死亡的人數也相當多。此外，感染流行性感冒會引起身體不適，往往需要臥床靜養數天方能痊癒，因此對於工作的生產力影響極大，是人類的重要傳染病之一。
流行性感冒
有別於普通感冒
一般人常對於流行性感冒與普通感冒（common cold）感到混淆，二者究竟有何不同呢？雖然二者在某些症狀上有類似的地方，但在症狀的輕重上、發生頻率上、以及致病病原都有所差異。表一列出二者的一些主要特徵及其比較，將有助於大家分辨這兩種感冒。
流行性感冒病毒
流行性感冒病毒可分為A、B、C三型，它們均為正黏液病毒科（Orthomyxoviridae）的一員，這是由於該類病毒均能侵襲呼吸道的黏膜之故而得名。病毒的遺傳物質為由單股核醣核酸（RNA）所構成的基因組（genome），且其基因組常有「分節現象」（segmentation）。A、B二型各有八個分節，C型則有七個分節。在其RNA上結合有核蛋白（nucleoprotein, NP），其外則覆有類似膜狀的套膜，此套膜的基層由一層基質蛋白（matrix protein, MP）構成，外層則是磷脂類構成的典型雙層膜狀構造；套膜上並有二種主要的抗原蛋白突起物，即血球凝集素蛋白（hemagglutinin, HA）與神經胺酵素蛋白（neuraminidase, NA）。我們對流行性感冒病毒的分類與亞型的命名便是依據這三種蛋白質的特性（MP, HA, NA）。病毒通常為圓形，但也有時會呈現不規則狀甚或線狀。
病毒是經由病人打噴嚏或咳嗽噴出的飛沫而傳染給他人的。吸入後，病毒便會附著到氣管表面的黏膜上；藉由病毒表面上的血球凝集素蛋白（HA）之助，緊密結合到宿主細胞上。再經由套膜與宿主細胞膜的癒合作用（fusion）或直接經由胞噬作用（endocytosis）而進入宿主細胞。其RNA在宿主細胞內一方面製造病毒蛋白，一方面複製另一股cRNA作為模版，開始大量複製新病毒的RNA；之後，新病毒RNA會與病毒蛋白結合，並陸續從宿主細胞表面以「出芽」的方式離開。脫離宿主細胞時會順便帶走一片宿主細胞膜（其上已附有病毒蛋白，如HA, NA等），而此順便帶走的細胞膜就成為所謂的新病毒的「套膜」了。
為什麼不打預防針？
當我們感染病毒或細菌後，體內通常會針對這些外來微生物表面的蛋白質（即抗原）產生可與之結合的抗體；而當下次在感染相同的病原時，此抗體便會與之結合，而使此病原微生物不活化且易於被我們體內的白血球所吞噬消滅掉；此即一般所謂的免疫原理。而預防注射便是設法做出一些不活化的病原微生物（可能為死的，也可能為活的）或其表面蛋白的疫苗，將之注射到體內去誘發抗體的產生，來增強我們對抗某一疾病的抵抗力。現在有許多的疾病都可用預防注射疫苗的方式來達到預防的效果，例如小兒麻痺症、白喉、破傷風……等。有些疫苗注射後會產生終生免疫的效果；有些疫苗的效期則有限，每隔數年必須追加注射，以便使我們對該病的免疫力維持在一定的水準之上。因此預防注射是我們人類醫藥保健上很重要的一件工作。
如前所述，既然流行性感冒會造成人類的大規模感染，為什麼科學家不發展疫苗來作預防注射呢？答案是，有的。科學家們為了對抗流行性感冒的確已做出了預防注射的疫苗，但是其應用效果卻很有限，而無法作大規模的普遍施行。為什麼這個辛苦開發出來的疫苗成效不彰呢？原來，流行性感冒病毒是一種「善變」的病毒，它經常會改變其套膜上HA與NA蛋白的結構。例如某次流行的病毒表面蛋白是H1N1型，而下一次流行時其表面蛋白可能已經改變成H3N2型了；因此科學家好不容易才製造出來對抗H1N1的疫苗對於下次流行的H3N2型卻毫無用武之地！此外，注射疫苗後產生的免疫力也只能維持一、二年，無法產生長期預防的效果。以上種種都是造成預防注射效果有限的原因。目前醫藥界則建議一些高風險的人例如65歲以上老人、罹患長期肺部慢性疾病者、以及醫生護士等醫療人員，應於每年流行季節之前施以預防注射。
我變，我變，我變變變
流行性感冒病毒會經由二種巧妙的方式來改變其套膜上的表面蛋白結構，因此可以有效逃避宿主的免疫反應：
抗原漂移
一個生物細胞在複製其核酸遺傳物質（DNA或RNA）時，最重要的就是要能精確而無錯誤的將其上的密碼忠實的複製，並傳給下一代。一般以DNA為遺傳物質的生物是以DNA聚合酵素來進行其DNA的複製工作；為了確保複製的精確無誤，DNA聚合酵素不但能高效率的進行聚合複製，同時也具備「校讀」（spell-checking）的功能。它可以自行偵檢複製時是否發生錯誤，並立即加以校正。因此所複製出來的新DNA會與原先的舊DNA完全相同，以確保物種的遺傳特性是相同的。然而，流行性感冒病毒的遺傳物質是RNA，在複製過程中所用的酵素是一種RNA聚合酵素。此酵素的功用是複製RNA，但與前者不同的是，它沒有「校讀」的能力。因此所複製出來的新RNA會有較多的「點突變」（point mutation）。對RNA病毒而言，最壞的情況是該突變造成病毒重要基因的改變而不能存活；但在某些情況下，這些突變並不致命，但卻造成病毒一些特性的改變，例如表面蛋白結構的不同。由於表面蛋白改變了，因此宿主的舊抗原便無法辨認此病毒，而使其逃避掉宿主免疫系統的辨識。這種因點突變造成表面抗原蛋白改變的現象便稱為「抗原漂移」（antigenic drift）。這是流行性感冒病毒對抗宿主免疫系統的第一項秘密武器。
抗原轉移
目前此現象只發生在 A 型流行性感冒病毒上。這種情形是發生在二種不同品系的病毒同時感染一個宿主時，其基因在宿主細胞內發生基因重組的現象，亦即二品系的病毒基因彼此交換一段RNA遺傳物質，因此大為增加了表面蛋白的變異速度與變異程度。當然，該病毒的抗原性也會大幅轉變，而使宿主免疫系統無法辨認它了，此即「抗原轉移」（antigenic shift）現象。而 A 型流行性感冒病毒的另一項秘密武器是其RNA具有「分節」的現象，因此可使得具有八個分節的病毒不但易於存活在較高的基因變異之下，同時也增加其基因重組的機會。在這雙重條件之下，新品系的 A 型病毒很快便可發展出來，使得宿主的免疫系統對其防不勝防，而無可奈何了。
由於流行性感冒病毒的表面抗原蛋白是如此的多變，使得宿主此次產生的抗體不能對抗下一次其他型侵襲的病毒，因此我們病後的免疫力並不能保證使我們免於下一次的感染；這也是為什麼科學家無法大規模的來製造疫苗去進行預防注射的原因。
自然界宿主與流行病學
B 型與 C 型流行性感冒病毒的主要宿主是人類，但也有記錄顯示可從豬身上分離出此二型的病毒，至於A型病毒則可從許多溫血動物身上分離出來。
基本上，A 型病毒原先是一種鳥類的病毒，經由跨種族而傳染到哺乳動物的。一般鴨類族群被認為是自然界中 A 型流行性感冒病毒的最主要宿主，一年四季均可從鴨族群中分離出此病毒。此病毒可傳染給許多其他的溫血哺乳動物，例如人類、豬、馬、牛等，甚至尚可傳染到一些海洋哺乳類，如鯨、海豹等。而在實驗室中，也可經由人為的方法傳染給兔及鼠類。通常科學家們於實驗室中對於此病毒的保存與培養則以雞胚培養法最為方便。
A 型流行性感冒通常每隔10～15年便會有一次全球性的大流行，且此病毒通常是以全新的HA及NA表面蛋白出現（經由前述的抗原轉移作用而來）；而期間每隔2~3年則會出現較小規模的地方性流行，其表面蛋白的變異性則較小（經由抗原漂移作用而產生）。由於每隔十餘年的全球性大流行所造成的感染層面非常廣泛，對人類的經濟影響亦極為鉅大，因此各國在大流行前莫不嚴陣以待。而聯合國世界衛生組織（WHO）也建立了一個全球性的監視網，定期追蹤病毒的轉型變化及預測下次流行的可能品系，以便提早製造疫苗，供一些老人、兒童、及抵抗力較弱的人們作預防接種。歷史上有記錄的大流行情形如表二。
其中以1918年那次的全球性大流行最為嚴重，超過二千萬的人口於短短120天的流行期間喪命於該次感染，此數字遠超過當時的第一次世界大戰死亡人數。其中光印度一地便死亡了一千二百五十萬人，美國也病喪了五十萬人，而其中阿拉斯加一地更有超過半數的人口死於該次流行。最嚴重的一週（1918年10月23日），美國便有二萬一千人死於該病；這是美國有史以來最高的一週死亡人數。從上述一些令人怵目驚心的統計數字，我們可以想像當時大流行的情況及其對人類所造成的損失。幸好，以後的大流行規模及死亡人數都沒有這麼嚴重了；但是人們對其仍不可掉以輕心，除了要經常追蹤病毒品系的變化之外，科學家們也在努力的朝疫苗製造及療病藥品的開發去努力，期使在每一次的大流行中，使損失減至最輕。
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