第六章　蛋白質的品質管理

折疊異常疾病的發現

不過，最近研究發現，有些遺傳病的原因不在於蛋白質功能喪失，而是由於合成好的蛋白質凝集、變性導致而成。變性蛋白質原本透過品質管理機制，已做了安全處理，但不知什麼原因，出現了品質管理來不及彌補的漏洞。於是這些蛋白質在細胞內累積，引發了異常。也就是說，這是一種變性蛋白質聚集，形成凝集體，取得原本沒有的功能的一種疾病。這種疾病不是「功能喪失」（Loss of Function）而應該是「功能增加」（Gain of Function）。我們將它稱之為折疊異常病（表6-1）。

發現它的存在後，便漸漸明白這種疾病其實很多。例如白內障，是鏡片結構的蛋白水晶體變性而混濁的疾病，它就是一種折疊異常病。此外，在遺傳病中極具代表性(—) 的糖尿病方面，研究者也發現不僅有 Loss of Function的例子，也有 Gain of Function的狀況。從前人們只知道糖尿病是因為基因產生缺陷，而無法製造胰島素，因此是功能喪失型疾病。後來才知道，另一種因為胰島素基因之一產生變異，造成折疊異常，因而逐漸影響到其他正常的胰島素，最後變成胰島素整體不足的狀況。最具代表性的例子就是以糖尿病樣板動物而馳名的秋田鼠。

秋田鼠的身上發生了胰島素基因變異。如第四章所述，胰島素是由內質網三個雙硫鍵所形成。在秋田鼠體內，胰島素基因之一（Ins2）發生變異，位於A鏈的半胱胺酸（形成雙硫鍵）變化成酪胺酸。所以，A鏈和B 鏈之間無法結合成雙硫鍵，引起折疊異常。

老鼠有兩種胰島素基因，由於染色體成對，所以加起來一共有四個基因。秋田鼠最耐人尋味的地方，在於儘管其中只有一個基因發生變異，其他三個都正常，但老鼠出生六週到十週，胰臟的β細胞減少，胰島萎縮，隨之所來的便是高度糖尿病發作。儘管有四分之三，也就是百分之七十五的胰島素是正常的，為什麼糖尿病還是會發作呢？恐怕是因為雙硫鍵無法正常形成，應該成對的半胱胺酸與其他正常的胰島素肽鏈的半胱胺酸組成雙硫鍵。於是，另一個不能成對的半胱胺酸把別的胰島素牽連進來……一而再再而三地，不斷地牽連正常的胰島素分子，因而形成了異常的結構體吧。這是Gain of Function的代表性範例。

神經退化性疾病

我必須再說明一下「功能增加」類型的遺傳病代表—神經退化性疾病。如前所述，身體的細胞會不斷新陳代謝，在一年之後約會替換掉百分之九十幾，然而神經細胞在某個年齡之後，便不會再增加了。現在確知神經細胞裡有幹細胞，也知道神經細胞會繼續生成。但大部分的神經細胞都不會活潑地增殖，而是走向死亡一途。不只記性會越來越糟，還會產生嚴重的問題。因為神經細胞一旦發生變異，該細胞就得抱著那個變異，長時間地生存下去，轉而顯示為嚴重的神經退化性疾病。

神經退化性疾病中的代表性疾病有阿茲海默症、巴金森症、肌肉萎縮性側索硬化症（ALS），或是傳染性海綿狀腦病、過多麩醯胺酸疾病（Polyglutamine diseases）等。其中不論是偶發性的、遺傳性的，或是像傳染性海綿狀腦病這種傳染性的都有，它們的共通原因都在於基因製造出來的蛋白質，發生異常折疊，形成凝集體，因而造成神經細胞壞死。

「紅鞋」的病

有一種病叫做杭丁頓舞蹈病（現在採用的名稱為杭丁頓氏症）。在安徒生的童話中，有個穿上紅鞋後便一直跳舞跳個不停，終於累倒而死的故事，後來還拍成了電影，十分有名，據說故事的發想就是來自杭丁頓氏症的患者。

為什麼會一直跳個不停呢？當然並不是病人想這麼跳，而是神經受到侵害，在運動上發生異常，從外人看來，就像是在跳舞一樣。罹患BSE（牛海綿狀腦症）的牛，也會做出奇怪的動作，巴金森式症的患者則會產生類似發抖的症狀。杭丁頓氏症的原因在於一種叫杭丁頓的蛋白質發生異常。這種蛋白質，在正常人體內也都存在，但目前還不確知它的作用是什麼。這種蛋白質的胺基酸序列中，有個區域排列了數個麩醯胺。正常的狀況下，排列的麩醯胺酸從十個到三十五個之間（表６－２）。但是，從杭丁頓症的患者身上檢查出來，他們杭丁頓中的麩醯胺酸有四十個以上，多數案例會有一百二十個重複排列。

麩醯胺酸重複排列所引起的疾病，統稱為過多麩醯胺酸疾病。麩醯胺酸的反覆排列叫做過多麩醯胺酸，又或是叫 PolyQ Repeat，又因為編出麩醯胺酸的遺傳密碼為 CAG，所以又叫 CAG重複。

過多麩醯胺酸疾病發病機制

人體裡的蛋白質中，很多都有過多麩醯胺酸重複，因此，過多麩醯胺酸疾病的種類也形形色色。但不管哪一種病的病人，都有一種共同的特徵，那就是過多麩醯胺酸重複的個數明顯增加。一般認為重複個數超過四十個以上就會發病。

過多麩醯胺酸疾病在家族性的特點，目前已知每經過一代，麩醯胺酸的重複次數就會增加，同時，重複次數越多，就越會在年輕時出現症狀。剛超過四十個的程度，會到年紀相當大時才發病，但多麩醯胺酸的擴張比例越高，發病的年齡就會越小，另外，也會出現明顯的腦萎縮。多麩醯胺酸重複由於不安定，在親傳子時很容易異常擴張。這就是每經過一世代，發病年齡就會變小、症狀變重的原因。它叫做早現遺傳現象（anticipation）。研究者知道，因為某個原因，親代遺傳給子代時，會出現更大的擴張，並更加嚴重。不管是父母的哪一方，基因發生變異的話，就會成為遺傳子代的顯性遺傳病。

從發病的機制來說，疾病的主因在於多麩醯胺酸的部分非常不安定，馬上就會凝集。多麩醯胺酸部分很容易形成二級結構的 β摺板，但 β摺板的特性是，彼此間會因疏水作用相互會合。它們會形成有規則性的凝集體，而非無秩序的凝集，這會製造出六到十奈米粗的纖維結構，叫做澱粉樣蛋白（圖６－４）。這些纖維會陸續帶入其他多麩醯胺酸 β摺板，一邊成長。澱粉樣蛋白纖維疏水性極高，它會沉積於組織，引起澱粉樣變（Amyloidosis）的病態。

過多麩醯胺酸疾病除了杭丁頓氏症外，現在還知道有脊髓延髓肌肉萎縮症、小腦萎縮症、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症等，種種脊髓小腦變性病（參照表６－２）。這些疾病都會製造澱粉樣蛋白，但澱粉樣蛋白纖維，卻不只是多麩醯胺酸蛋白質會製造，像阿茲海默氏症的β蛋白質（Aβ）、庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease）或 BSE（牛海綿狀腦病）等的普恩蛋白、家族性澱粉樣多發性神經病變的甲狀腺素運輸蛋白（Transthyretin）等，同樣會製造澱粉樣蛋白纖維。

對於這種代表多麩醯胺酸蛋白質的澱粉樣蛋白纖維形成，有很多種說法，有一說認為澱粉樣蛋白本身具有毒性，另一個說法認為，在它之前的寡聚合體，也就是摺板數個聚集在一起的東西，其實就具有毒性。但最近卻以另一個看法最為有力，它認為具有毒性的是寡聚合體，但形成澱粉樣蛋白纖維後失去了毒性。研究者也認為，在形成凝集體時，凝集的物質本身毒性很低。他們認為，製造出凝集體，隔離它們會抑制住毒性，但看起來這個理論要獲得證實還需要一段時間。

不能再生的神經細胞

當然，神經細胞之外的千百種細胞，也都同樣會發生多麩醯胺酸蛋白質的凝集。但是，細胞會經由分裂而頻繁替換，就算這些細胞具有多麩醯胺酸蛋白質的毒性而死亡，也會有別的細胞增殖而使組織再生。但是，神經細胞幾乎沒有再生的可能。只要一旦凝集，細胞死亡，就幾乎不再補充，而維持缺損的狀態。因此才會引起神經變性等嚴重的症狀。

若從治療方面來思考，抑制多麩醯胺酸蛋白質的凝集，當然是一大方向。包括我們研究室在內，已有數個報告指出，某種分子伴護蛋白可以阻止凝集的發生。目前正在探尋藉由誘導特定伴護蛋白來阻止凝集的可能性。此外，搜索低分子化合物，使之與特定的凝集蛋白質結合來防止凝集，也是全世界正熱烈競爭的一項研究。或許在最近的未來，就會有阻凝藥物的報告提出。

阿茲海默氏症

圖６－５上側的照片，是將人體細胞放進試管中培養，再放入杭丁頓氏症的致病蛋白質──Huntingtin基因的景象。在基因工學中，會將螢光物質的基因與Huntingtin融合，使細胞中的Huntingtin蛋白質發出螢光。多麩醯胺酸的重複次數變大，Huntingtin凝集，就會像照片中那樣，變成塊狀發光。有這種凝集塊的細胞，便會凋亡而死。

下側照片是阿茲海默氏症病人的腦剖面。從圖片即可知道，正常人的腦應該是
密集地擠在一起，但罹患此病的腦，因為神經細胞剝落而變得疏鬆。阿茲海默氏症也是因為容易凝集的澱粉樣蛋白質不斷累積，以致神經細胞死亡的疾病（後述）。

各種海綿狀腦病

普恩蛋白也和 Huntingtin一樣，是我們每個人都擁有的蛋白質，但是它的作用現在尚不清楚。普恩蛋白產生變異而引起的神經變性疾病，統稱為海綿狀腦病。這是因為神經細胞死亡、剝落後，大腦變成海綿狀的緣故。因普恩蛋白有問題而引起的疾病叫做普恩蛋白疾病。

海綿狀腦病中最為人所熟知的，應該是牛的 BSE（牛海綿狀腦病）吧（最近已經不用「狂牛症」［Mad Cow Disease］這個稱呼了）。雖然科學家知道牛是從較久以前就有這種病，但這種病並不只發作在牛身上，也在人和其他種種動物身上發現。

第一個發現生病的可能是綿羊。綿羊的海綿狀腦病叫做羊搔癢症（Scrapie），和 BSE是同樣的病。Scrapie有「摩蹭」的意思，罹病的綿羊會因為發癢而在柵欄邊摩蹭身體，病名便由此而來。其他在像貓、美洲獅、貂、鹿、麋鹿等多種動物，都發現了相同的病。雖然病名都有一些出入，但它們同樣都是普恩蛋白疾病。剛開始，科學家猜測會不會是跨種感染，但最後明瞭並不是這樣。

人的普恩蛋白疾病

在人體上發現的第一宗普恩蛋白疾病，是從巴布亞新幾內亞高地的佛亞族人身上發現的庫魯病。它會引起神經變性，出現痴呆的症狀，進而侵入運動神經，最後導致死亡。

庫魯病的特徵是好發於女性。事實上，這個病的起因是該部族嗜吃人肉。當村裡有人死亡，為了追悼死者，家屬有聚集起來攝食死者腦部的習慣。發病的病人之所以大部分是女性，據說是因為男女食用的部位不同的緣故。在佛亞族中，女性因此病而早死的人數很多，也因此，他們採行一夫多妻制。

普恩蛋白疾病都大同小異，在感染之後，經過很長時間才會發病。由於時間長達三十年，因此不太容易找到原因。第一位發現這種病的，是美國的醫生D. C.卡達•塞克。他因為這個發現，而獲得一九七六年諾貝爾生化醫學獎。而美國的 BSE研究權威史坦利．普西納則跟隨他的腳步，確認了普恩蛋白是這種病的病因。普西納也因為這項發現，獲得一九九五年諾貝爾生化醫學獎。

散發型普恩蛋白不只是庫魯病，現在已知還有其他的人類普恩蛋白疾病，最有名的就是庫賈氏病吧。研究人員認為這是牛的 BSE在英國確認後，經過十幾年間感染給人類的病。其他還有以 GSS（Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome）、 FFI（ fatal familial insomnia，致死性家族性失眠症）等種種名字來稱呼的病症，現在大家已知道其實都是因為普恩蛋白異常所引起的。

普恩蛋白有傳統型和散發型兩種。傳統型極普通，我們人體中都有。從神經細胞到其他細胞的膜，都有它的存在。

圖 6-6顯示兩種普恩蛋白的分子結構，呈螺旋狀的α螺旋，有箭頭的板狀部分為β摺板。與傳統型相比可知，散發型的 β摺板異常增加。因為某個原因，使傳統型改變成散發型，而與多麩醯胺酸一樣，該 β摺板部分凝集，讓細胞走向死亡。
普恩蛋白的感染力

為什麼普恩蛋白這麼恐怖呢？主要是因為散發型普恩蛋白一旦進入體內，就會變成澱粉樣蛋白纖維。繼而，最麻煩的是，這些纖維越變越長的時候，不知道受到什麼刺激，它會四分五裂變成一片片小碎片，然後再次產生同樣的反應，連鎖性地將散發型普恩蛋白一再重複下，散發型的部分便逐漸成長，如前面圖 6-4所見，製造出β摺板連結成的澱粉樣蛋白纖維。

繼而，最麻煩的是，這些纖維越變越長的時候，不知道受到什麼刺激，它會四分五裂變成一片片小碎片，然後再次產生同樣的反應，連鎖性地將散發型普恩蛋白擴散出去。

BSE的威脅
這種感染方法恐怖之處在於，它與DNA完全沒有關係。在此之前已知的感染症，不管是細菌感染或病毒感染，都一定以某種形式與DNA產生關連。結核菌和赤痢菌之類的細菌，由於有自己的基因，所以是在宿主細胞的環境內增加該基因，藉此增殖，然後轉移到下一個細胞，或是殺死細胞。感冒病毒或愛滋病的致病病毒，無法靠自己的力量增加，所以它會先把自己的基因送進細胞，借用宿主細胞的機制，增加自己的基因，然後再散播到周圍去。

但是，普恩蛋白疾病卻不一樣，它增殖的機會只在蛋白質進入細胞，與DNA完全無關。說得單純一點，光是吃到感染BSE的牛肉，就會感染。

一九八○年代中期，英國發生 BSE大流行，約有十七萬頭牛受到感染，最後有四百七十萬頭牛遭到撲殺，演變成前所未有的危機。最初的感染源，直到現在還是個謎，但目前最確定的說法是，用感染牛的肉骨粉做成飼料，才是導致大量流行的原因。此外，科學家發現原本認為不會跨種感染的 BSE，竟然出現牛傳人事件，因而引起全世界恐慌。光是英國就出現了八十名以上的犧牲者，這個新聞直到現在仍記憶猶新。

普恩蛋白最難纏的是，它相當耐熱。就算用一百度煮沸，還會殘留一部分。當然，這個溫度會使 DNA喪失功能，但不能防止普恩蛋白疾病的感染，這也顯示普恩蛋白疾病是不透過DNA感染的病症。因此，感染牛不論怎麼煮怎麼燒都不能吃。

普恩蛋白只要有一點點進入人體，就能影響到我們體內已有的普恩蛋白，然後不斷增殖。這是普恩蛋白最令人頭痛的地方。

普恩蛋白與分子伴護蛋白

目前，普恩蛋白疾病完全沒有根治的治療法。但是由於散發型普恩蛋白會引起傳統型普恩蛋白的結構變化，進而感染。若是如此，是否可能利用分子伴護蛋白，阻止結構變化來治療它呢 —基於這種想法，目前已開始進行研究。

例如，與我們關係密切的酵母，也和人體一樣帶有普恩蛋白。受到散發型普恩蛋白感染後，酵母菌也會和人一樣，出現普恩蛋白凝集，製造出澱粉樣纖維。但是此時，我們將請出前面提到技藝高超、把煮蛋變回生蛋的環型伴護蛋白 HSP104。

根據酵母的研究，這種 HSP 104似乎有抑制傳統型普恩蛋白轉變為散發型的作用。HSP104的作用，需仰賴細胞內存在的量來決定。HSP 104量多時，就會發揮抑制傳統型轉為散發型結構的功能。但是完全沒有 HSP104時，卻也不會產生結構變化。也就是說當它是零，或很多的時候，都不會引起結構改變。因此，現在正在研究，如果大量投入這種伴護蛋白，是否就能防止感染。

除了運用伴護蛋白外，為了抑制散發型的凝集，目前的研究著力在尋找蛋白質之間有沒有可以防止重疊的低分子物質，或是其他可與普恩蛋白結合的物質等，不斷嘗試著種種治療方法，但遺憾的是一直沒有發現決定性的物質。

阿茲海默氏症的機制

與普恩蛋白疾病近似的，就是知名的阿茲海默氏症。這種病現已可確知是一種折疊異常病。阿茲海默氏症是由德國精神病理學家阿茲海默首先提出病例報告，於是以他命名的一種神經變性疾病。此病的特徵有三，即病人的腦神經細胞脫落，而呈現明顯的萎縮；神經細胞內可看到纖維狀物質堆積的神經原纖維變化；以及大腦皮質出現廣泛的斑狀物堆積，稱之為老年斑。阿茲海默氏症中也有因遺傳因素引起的，這一部分的家族性阿茲海默氏症的致病因，是一種貫穿細胞膜的蛋白質，叫做澱粉樣蛋白前驅蛋白（APP），目前相當受到矚目。這種蛋白質雖然原本就存在於人體內，但它具有什麼功能，目前還不清楚。

APP的特徵是，當它在某個特定地方被切斷後，就會開始產生毒性。如圖６－８所示，一種叫β-secretase的切割酵素會把APP切斷，接著在膜的內部，另一種γ-secretase的切割酵素又再將它切割。於是它成為Ａβ蛋白，四十二個短片斷在細胞內遊離。這個Ａβ４２非常不安定，很快會凝集，形成澱粉樣纖維。這就是神經細胞死亡的原因，變成２０３頁照片中所看見的，明顯萎縮的大腦。這些Ａβ沉積形成的就是老年斑。現在嘗試的治療方法，是製造β-secretase、γ-secretase的阻礙劑，來阻止APP被切割，但還無法得到完全的解決。

走向新治療法

這種病態是從前遺傳病理概念上無法理解的新概念。從前的遺傳病思考方式，大致上來說是某個特定基因產生變異，造成該蛋白質負責的功能損壞，所以才會生病。當然，還有為數眾多的病態無法歸納進這個概念。像最後一章所介紹的疾病，都與這個概念大相逕庭。這些疾病並不是特定蛋白質的功能有損害，甚至根本與蛋白質的功能無關，而是該蛋白質的不安定性，造成凝集體，而為細胞帶進毒性，最後呈現神經細胞脫落的症狀等。從折疊異常病這個名字，就可看見病因的端倪。

看到前面的說明，更重新體會到蛋白質品質管理對生命體的重要。從折疊異常，以及那些異常蛋白質品質管理的觀點，我們終於發現還有很多從前觀念無法歸納的遺傳病存在。而且不只是遺傳病，我們又新發現像普恩蛋白那樣，不經 DNA中介的新感染病面貌。

折疊和品質管理是細胞為了讓蛋白質正確工作，而精密架構起來的系統。這個系統在完美工作的期間，我們很少會去留意，然而，一旦它出現漏洞，或是品質管理機制運作過度，就會以明顯的病態在我們眼前停留。正因為這些蛋白質原本就是構成我們身體一部分的物質，所以才很難找到治療的方法。在某個層面上，它和癌症治療有類似的困難。

說到癌症之源，它也是構成我們個體的細胞發生了某種變異、惡化導致的病。它也有不善抑制、不斷增殖的特質，而且該細胞也會喪失原本的功能。除此之外，它與我們自身的細胞沒有什麼差異之處。正因為如此，我們體內無法像攻擊其他入侵的細菌一般，只殺死癌細胞。利用抗癌劑等化學療法，都會有殺死正常細胞的副作用，必須找到折衷點進行治療。

折疊異常病的狀況也是類似，由於它是充斥於體內的蛋白質「窩裡反」，所以，現階段在尋找針對它的治療法上，還陷於困境當中。從了解更多折疊的特質，並且更詳細地研究品質管理機制中，尋找有效的治療方法，將是未來克服這些疾病無可避免的一個重要步驟。

第六章　蛋白質的品質管理折疊異常疾病的發現不過，最近研究發現，有些遺傳病的原因不在於蛋白質功能喪失，而是由於合成好的蛋白質凝集、變性導致而成。變性蛋白質原本透過品質管理機制，已做了安全處理，但不知什麼原因，出現了品質管理來不及彌補的漏洞。於是這些蛋白質在細胞內累積，引發了異常。也就是說，這是一種變性蛋白質聚集，形成凝集體，取得原本沒有的功能的一種疾病。這種疾病不是「功能喪失」（Loss of Function）而應該是「功能增加」（Gain of Function）。我們將它稱之為折疊異常病（表6-1）。發現它的存在後，便漸漸明白...