醫護統計與整合分析-RevMan5軟體操作

1.1 整合分析的緣由
整合分析（Meta-analysis）的發展歷史，最早可以追溯到17世紀左右。在當時的天文學界察覺出，將數個觀察到的小型資料加以整合會比單從資料中挑選合適的資料更為準確。然而，正式地運用較為正式的統計方法來整合研究資料，則源自1904年著名統計學家Karl Pearson的首開先例。他統合數個利用血清接種的治療方式來預防腸內熱（enteric fever）的小型研究，以佐證治療的有效性。由於Pearson的演算方式仍非正式嚴謹的方式，隨後醫學界的整合分析發展便逐漸停滯。此時之整合分析的研究反而在社會學、精神醫學和教育學逐漸發展成形。
1976年時，由精神分析師Gene Glass首先正式提出「Meta-analysis」這個名詞。其後，1979年英國的流行病學專家Archie Cochrane發現一般民眾對於醫學議題並沒有管道來收集足以信賴的醫學證據，因此，他認為應該成立專門機構來統合這些研究的訊息。到了1980年代，整合分析的論文便逐漸在心臟醫學、腫瘤醫學及周產期照護等醫學領域中有相關的論文發表。
到了1990年時，「The Foundation of the Cochrane Collaboration」正式成立，這個組織定期更新特定醫學議題的系統性文獻回顧（systematic reviews）和整合分析，從此整合分析的研究和論文的發表如雨後春筍般進入了蓬勃發展的時代。
整合分析原意是more comprehensive，也就是更加廣泛全面的研究，有人稱為「分析的分析」 或「資料的再分析」，也有人稱為後設分析。所謂整合分析是指利用系統性的文獻回顧，將一群已完成且具有相關研究問題的研究結果，以定量的統計方法分析評估，以總結出一個研究結論。
此種統合資料的方式可分為(1)質性的回顧（qualitative overviews）與(2)量性的整合（quantitative review）；質性的回顧也就是系統性文獻回顧，量性的整合也就是整合分析。系統性文獻回顧即是針對臨床某一主題，透過詳盡的全球搜尋，再經由嚴謹的評估來統合結果，以提供臨床醫師實證資訊與解決問題的方法。整合分析則是一種量化的系統性文獻回顧，從檢索、選擇到利用統計方式整合各篇相關議題仍是獨立的研究結果。整合分析因針對某一介入或治療方式（intervention）的問題去定量評估所有相關研究的整體效果，可以呈現比任何單篇研究結果更有力的結論。臨床醫師藉由整合分析，可以在實證過程中獲得客觀資訊，以做為臨床診治的方針。
由前述得知，整合分析一開始被運用在心理治療的評價上，主要目標是整合相關領域曾經進行過有相同目的且相互獨立的多個研究結果。許多小型研究因為樣本數較少而無法顯現出統計學上的重要性，透過整合分析的統合，大大提升研究的檢定力（power）。在統合分析中除了探討各個研究內的變異外，也可探究各研究間的變異性，能讓我們進一步了解目前資訊有哪些不足，以提供未來研究的著眼點與研究的新方向。
1.2 敘述性文獻回顧、系統性文獻回顧與整合分析
1. 敘述性文獻回顧（narrative review）
所謂傳統的敘述性文獻回顧就是作者針對比較廣泛的一般性議題，選取作者認為比較重要的文獻進行整合及分析。撰寫敘述性文獻回顧的作者通常是該領域的專家，他對該領域的發展現況很熟悉，研究的最新近況及有哪些新的論文發表也都很清楚，因此作者會選擇性的針對高品質重點文章進行評讀，為讀者分析這個領域的發展趨勢，進而提出個人的專家意見。這類文章的作者不見得都會進行系統性的文獻搜尋（systematic literature search），即使如此，也不見得會對每篇文章加以選讀及評析。敘述性文獻回顧的作者常受到邀請為該雜誌撰稿，一般年輕的醫護人員或在該領域資歷不高的學者不太有機會能夠發表這類文章。
2. 系統性文獻回顧（systematic review）
相對於敘述性文獻回顧來說，系統性文獻回顧最大的優點就是可以降低許多影響結論的潛在偏誤（bias）以及作者自身先入為主、刻板印象所造成的主觀偏見。此外，系統性文獻回顧所討論的議題比較專一性，作者必須針對PICO（Patient, Intervention, Comparison, Outcome）提出核心問題。舉例來說，經口插管的病人（Patient）接受Glidescope治療（Intervention）是否比接受Macintosh喉頭鏡治療（Comparison）的效果較好呢（Outcome）？作者必須根據此一專門的主題搜尋所有古今中外相關的文章進行評讀，甚至進行整合分析（Meta-analysis），並作出客觀的結論或建議。
3. 整合分析（Meta- analysis）
許多人常以為整合分析就是系統性文獻回顧，其實這只說對了一半。嚴格來說，系統性文獻回顧是一個操作過程（process），整合分析則是這個過程可以利用的統計工具（tool）。
4. 系統性文獻回顧與敘述性文獻回顧的差異比較
Cook等人（1998）及Stone（2002）認為系統性文獻回顧與敘述性文獻回顧最大的差別，在於系統性文獻回顧在整合研究的過程，是應用科學方法（scientific review methods）依據特定的步驟（specific steps）以減少研究失誤與偏誤的發生（error and bias）。其間差異整理如下表。
1.3 系統性文獻回顧的評析
系統性文獻回顧可從以下幾項進行評析，再分別給予「是」、「否」、「不清楚」的回答，並給予評論。以下將評析的重點以條列的方式加以整理。
1. 問題是否清楚聚焦？
(1) 是否清楚闡明文章想要回答的問題？
(2) 暴露因子（包括治療、檢驗等）與結果的因果關係是否簡單明瞭？
2. 文獻類型是否正確？
(1) 回答臨床問題
搜尋到的文獻皆適合回答臨床問題，即與PICO一致。 事先清楚界定「選入」及「排除」文章的準則，準則的描述應包括病人群的特性、介入治療的方法或暴露因子、有興趣的研究結果。
(2) 研究設計正確，例如：治療文獻以RCT為主。
3. 是否納入相關重要的文獻？
資料搜尋是否完整，包含
(1) 重要的資料庫如Medline、Cochrane、EMBASE等。
(2) 相關研究的參考文獻。
(3) 向專家請教，特別是尚未刊載的研究。
(4) 不只限於英文資料。
(5) 搜尋策略包括MESH term及text words。
4. 文獻品質的評估是否嚴謹？
(1) 應描述所回顧之每篇文章的研究品質。
(2) 研究品質的判定準則依不同臨床問題而事先擬定的，如隨機分派、雙盲、追蹤的完整度等，「研究方法」應描述品質的評估及所使用的準則，「研究結果」應說明各研究的品質。
5. 統合各研究結果是否合理？
(1) 各研究結果公開呈現。
(2) 最理想的狀況是各研究的結論一致或差異不大。
(3) 如果各研究的結果有差異，作者以統計的方法檢定是否達到統計上的顯著差異。
(4) 探討各研究結論差異的原因。
6. 回顧文獻的整體結果為何？
(1) 清楚呈現回顧文獻重要的結果，包含各重要的臨床結果。
(2) 結果是以何種方式呈現？數字為何？如需要被治療的病人數目（Number Needed to Treat, NNT）、勝算比（Odds ratio）等。
7. 結果的準確性如何？
(1) 各重要的臨床結果除了呈現是否達到統計上有意義的差別外。
(2) 也應呈現95%信賴區間，做為可信度的判斷。
8. 結果適用於本地病人嗎？
(1) 病人的生物特性、疾病狀況等與文獻中探討的族群相似。
(2) 社會、經濟的因素相似。
(3) 評估應用在病人身上的效果如何？
9. 所有重要結果是否都考慮到了？
(1) 涵蓋了各種臨床重要的結果，並做分析比較。
(2) 結果清楚呈現在森林圖（Forest plot）中。
10. 考量利弊及支出是否值得？
(1) 除了探討益處之外，亦提出可能的副作用或害處，以及可能的花費與付出的代價。

1.1 整合分析的緣由
整合分析（Meta-analysis）的發展歷史，最早可以追溯到17世紀左右。在當時的天文學界察覺出，將數個觀察到的小型資料加以整合會比單從資料中挑選合適的資料更為準確。然而，正式地運用較為正式的統計方法來整合研究資料，則源自1904年著名統計學家Karl Pearson的首開先例。他統合數個利用血清接種的治療方式來預防腸內熱（enteric fever）的小型研究，以佐證治療的有效性。由於Pearson的演算方式仍非正式嚴謹的方式，隨後醫學界的整合分析發展便逐漸停滯。此時之整合分析的研究反而在社會學、精神醫學和教育學逐漸發展...

序 言
西元1972年，英國臨床流行病學者Archie Cochrane提出「謹慎地、明確地、明智地採用目前最佳的證據，作為照顧病人臨床決策參考」（Conscientious, explicit, and judicious use of current best evidence in making decisions about individual patients. ~ Archie Cochrane 1972），並強調隨機對照試驗（Random Controlled Trials, RCT）的重要性，認為所有醫療行為應有嚴謹研究及證實作為有效的根據，而實證醫學（Evidence-based Medicine, EBM）是指從龐大的醫學資料庫中，經由嚴格評讀、綜合分析找出值得信賴的部分，並將所能獲得的最佳文獻證據應用於臨床工作中，使病人獲得最妥善的照顧作為宗旨。
統合多個隨機對照試驗的整合分析（Meta -analysis），在當今的實證醫學中享有甚高的評價，是現代醫療所不可欠缺的統計手法。整合分析在實證醫學中的確負起重要的任務。另一方面，整合分析對臨床醫師可以率直地回答身邊的疑問。對於平日不知不覺所抱持的疑問可以給予一定的回答。姑且不論其絕對正確與否，於當時以所公開的文獻為基礎，自己本身可以導出客觀的結論，並非是透過個人的主見與習慣來評價。
整合分析的特色，簡言之即為：
1.將多個且具有同樣主題研究予以綜合分析。
2.利用統計方法將量化後的數據予以客觀的分析。
因此，所選取的文獻（或研究）並非限定相同結論的成果。整合分析中除了數據的分析外，在資料及文獻的選擇上也要格外小心，因為這些訊息是攸關整合分析結果之可信度。一般而言，在進行整合分析時須注意以下事項（詳情參見第2章）：
1. 查明欲解決的問題。問題的陳述可透過臨床問題（Problem）、治療的方式（Intervention）、對照分析（Compare）、分析的評價結果（Outcome），亦即須以PICO來表示。
2. 找出欲使用的文獻及選擇資料。就文獻品質的問題來說，被知名期刊所接受者，是否表示品質優良？在期刊的審查委員，是否偏好顯著性的結論而接受論文？未發表的研究如何審視其品質？諸如此類的問題，事先清楚界定「排除」或「選入」的條件來確認文章的品質。
3. 選擇合適的統計方法。其統計方法的種類很多，依研究目的及研究設計，在不同的資料類型下，選擇較合適的方法。相同研究設計及相同類型的資料，才能利用整合分析予以整合。常用統計量的指標為：均數差、比例差、相關係數、勝算比、相對風險、信賴區間等等。加入整合分析的每個研究，會給予不同的權重，權重的選擇依樣本數大小或試驗的嚴謹度而定，使結論更客觀。
4. 小心解讀結果。從統計分析產生的結果客觀地導出結論，並從專業知識小心地解釋臨床上的意義。
由上所述，整合分析的精神是著重資料的蒐集以及客觀的呈現結果，其正確性有賴於高品質的系統性文獻評估，這也是使用統計方法時應有的正確理念和態度，不能因為想要得到某種結果而更改數據，或只收集有利於解釋的文章等造成無益的結論。
整合分析需要高額的統計軟體與艱深的理論，不易著手而有此感覺的人似乎很多。實際上，市面上販售的統計軟體有許多是相當高額的。當想要購買時，又令人躊躇不前。可是，如利用網路，從Cochrane共同計畫的網頁，任誰都能免費下載可供整合分析的軟體Review Manager。像Cochrane共同計畫那樣，也許難以導出能左右全世界醫療動向的結論，但對於平日感受的身邊疑問，自己可以導出回答。本書是以想利用此軟體開始著手整合分析的人為對象所寫的入門書，如可以做出基本的4分表（2×2表），不要數學式子，也可以進行整合分析。
本書的特色是不採艱深的統計說明，採條列的重點項目以條列式進行解說。另外，本書是使用免費的軟體RevMan，有別於市面上所使用的需要支付高額的CMA軟體及其他軟體，而且此軟體的操作也以步驟的方式來說明，使初學者容易上手。
那麼，現在立即使用軟體Review Manager，邁出整合分析的第一步吧！

陳淑齡 陳耀茂

序 言
西元1972年，英國臨床流行病學者Archie Cochrane提出「謹慎地、明確地、明智地採用目前最佳的證據，作為照顧病人臨床決策參考」（Conscientious, explicit, and judicious use of current best evidence in making decisions about individual patients. ~ Archie Cochrane 1972），並強調隨機對照試驗（Random Controlled Trials, RCT）的重要性，認為所有醫療行為應有嚴謹研究及證實作為有效的根據，而實證醫學（Evidence-based Medicine, EBM）是指從龐大的醫學資料庫中，經由嚴格評讀、綜合分析找出值得信賴的部分，並將所能獲...

序 言
第1章 整合分析用語
1.1　整合分析的緣由
1.2　敘述性文獻回顧、系統性文獻回顧與整合分析
1.3　系統性文獻回顧的評析
1.4　系統性文獻回顧與整合分析的特徵及存在問題
1.5　文獻證據分級系統
1.6　整合分析的目的
1.7　兩組的比較（P值）
1.8　信賴區間
1.9　整合分析資料型態
1.10　效果量
1.11　四分表（2×2表）
1.12　風險比
1.13　勝算比
1.14　危險比
1.15　辛普生的詭論
1.16　效果量的加權平均
1.17　標準化均數差
1.18　固定效果模式
1.19　固定效果模式的統計方法
1.20　隨機效果模式
1.21　隨機效果模式的統計方法
1.22　固定效果模式和隨機效果模式的區別
1.23　如何選擇固定效果模式或是隨機效果模式來分析
1.24　森林圖
1.25　異質性
1.26　異質性的統計評量
1.27　概念的異質性
1.28　發表偏誤
1.29　各種偏誤
1.30　報導偏誤的影響
1.31　風險偏誤的顯示
1.32　漏斗圖
1.33　敏感度分析
1.34　RevMan 軟體簡介
1.35　文獻搜尋資料庫
1.36　Peto勝算比
1.37　Mantel-Haenszel 勝算比與風險比
1.38　DerSimonian and Laird
第2章 整合分析步驟
2.1　系統性文獻搜尋
2.2　效果量之評估
2.3　同質性檢定
2.4　挑選合適公式用以合併數據
2.5　整合結果之呈現
2.6　結論的臨床解讀與運用
第3章 整合分析實務
3.1　整合分析的流程
3.2　設定主題
3.3　研究設計與評價結果
3.4　蒐集文獻
3.5　選取文獻（選入條件／除外條件）
3.6　試算表
3.7　森林圖
3.8　次群組分析１（插管困難的組）
3.9　次群組分析2（平常呼吸道組）
第4章 整合分析軟體操作—Review Manager 5
4.1　Review Manager 5的啟動
4.2　二元變數的輸入
4.3　森林圖
4.4　漏斗圖
4.5　效果量的變更、分析模式的變更
4.6　連續變數的輸入
4.7　分析的追加
4.8　次群組的追加
4.9　文獻顯示順序的變更

序 言
第1章 整合分析用語
1.1　整合分析的緣由
1.2　敘述性文獻回顧、系統性文獻回顧與整合分析
1.3　系統性文獻回顧的評析
1.4　系統性文獻回顧與整合分析的特徵及存在問題
1.5　文獻證據分級系統
1.6　整合分析的目的
1.7　兩組的比較（P值）
1.8　信賴區間
1.9　整合分析資料型態
1.10　效果量
1.11　四分表（2×2表）
1.12　風險比
1.13　勝算比
1.14　危險比
1.15　辛普生的詭論
1.16　效果量的加權平均
1.17　標準化均數差
1.18　固定效果模式
1.19　固定效果模式的統計方法
1.20　隨機效果模式
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