第六章 風濕免疫疾病與新冠病毒及疫苗接種
全身性自體免疫風濕病人感染新冠病毒的研究
發表在2021年6月美國風濕學院官方雜誌Arthritis Rheum的文章，特別針對全身性自體免疫風濕病人感染新冠病毒（COVID-19）的後果，與一般人做比較。這也是我們病友常問的問題。
作者們利用大型多中心電子病歷網路做研究基礎。收集全身性自體免疫風濕病診斷碼、新冠病毒診斷碼、或陽性分子檢驗（PCR）報告，分成有全身性自體免疫風濕病與無全身性自體免疫風濕病兩組，並配對成相近的年齡、性別、種族、身體質量、以及其他共病後，分析比較確診新冠病毒30天內包括住院、住加護病房、使用呼吸器、急性腎衰竭需要移植、缺血性腦中風、靜脈栓塞、死亡的結果。
在2,379位新冠病毒感染且合併全身性自體免疫風濕病病人中，平均年齡為58歲，79%為女性，其中1,181位為類風濕性關節炎、528位為全身性紅斑性狼瘡、371位為乾燥症、92位全身性硬皮症、79位皮肌炎、175位全身性血管炎、200位乾癬性關節炎、76位僵直性脊椎炎，188位其他結締組織病，可謂範圍甚廣。
結果顯示，當和142,750位新冠病毒感染但未具全身性自體免疫風濕病病人（平均年齡47歲，54%女性）做比較時，合併有全身性自體免疫風濕病者有明顯較高的住院率、入住加護病房率、急性腎衰竭、和靜脈栓塞比率；唯在使用呼吸器和死亡方面，則兩組並沒有明顯差異。
此研究結果需要特別注意，畢竟罹患自體免疫風濕病的病人，有先天的免疫缺陷以及後天的使用免疫抑制劑，因此得到新冠病毒感染時病情確實可能加劇。是故，提醒我們的病人一定要做好個人防護措施，如戴口罩、勤洗手、保持社交距離、避免群聚，並盡早接受疫苗注射來保護健康。
COVID-19疫苗的效力與對自體免疫病人的建議
許多病人因擔心而不斷詢問，花了些時間閱讀並整理資訊如下：
2021年2月26日在World Pharma News的報導，由美國Clalit Research Institute和哈佛大學的合作，分析世界最大之一的整合性健康紀錄大數據庫，檢視輝瑞藥廠研發之新冠病毒COVID-19疫苗的效果。該項研究在以色列進行，因為以色列的疫苗接種率目前是全球最高。
此研究的結果驗證並完整了先前輝瑞藥廠（Pfizer/BioNTech）的第三期隨機、臨床研究的報告。輝瑞藥廠的21,720位接種疫苗的試驗結果，主要是針對有症狀感染的保護力，但並未評估接種後避免產生嚴重疾病的疫苗效力。而Clalit Research Institute剛發表的研究因量體較大，故可更細微的評估疫苗預防各種狀況的效應。
該研究以2020年12月20日以色列開始接種國家疫苗為起點，一直進行到2021年2月1日。此一階段也是以色列第三波跟最大了一波新冠病毒感染的期間，尤其是變種病毒已變成主要的菌種，當然更具參考價值。
在596,618位16歲以上的接種個體中，有170,000是超過60歲。所有數據再與596,618位等量但未接受疫苗接種的個體做仔細的比對，並觀察有症狀感染與產生嚴重疾病的風險、健康狀態、以及尋求醫療協助的行為。參與者並可視疫苗接種的狀況，動態的跨群，如其中近85,000位個體，即從未接種疫苗群進入已接種疫苗群。
結果顯示，接種完畢者（在第二劑七天後），產生有症狀COVID-19感染的風險下降94%，嚴重疾病下降92%。若在第二劑接種前（第一劑後14-20天）評估，疫苗的效力較低。產生有症狀的COVID-19感染的風險下降57%，嚴重疾病下降62%。不過因為數目仍不足，並無法評估死亡率的下降。
此外，研究也顯示疫苗的效力沒有年齡差別，即使已超過70歲，仍然相同。而另外評估參與者的各種分類，預防有症狀感染的效力，在共病較多者（另有其他如心血管疾病、糖尿病等）似乎較低，唯並無統計學意義。
此結果顯示疫苗接種的效力無庸置疑，且不受年齡或是否有其他疾病影響。
COVID-19疫苗與自體免疫疾病
病友最關心的是這一部分，可能因為參與的自體免疫疾病病人數目較少，目前並沒有正式研究針對自體免疫疾病病人的報告。唯美國風濕學院主持新冠病毒專案的主席Jeffrey Curtis醫師，剛推出他們的建議，雖然大型研究的資料受限，但自體免疫和發炎性疾病的病人的確有較高比例會發展出必須住院且預後較差的感染。基於此一考量，美國風濕學院在沒有其他進一步資料出來前，目前仍認為接種疫苗的利益超過疫苗接種後可能產生的自體免疫反應，或疾病活躍的風險。
另已知新冠病毒感染在黑人、拉丁族群、原住民的預後較差，有較高比例會產生嚴重疾病或死亡。當然也可能跟其收入、居住狀況、健康照護較差有關。
目前根據美國National Resource Center on Lupus共識的意見是，自體免疫疾病的病人接種疫苗要遠比不接種為安全。因為此類疫苗並不含有活性病毒，只是mRNA的片段或者是mRNA，是讓細胞製造特別的棘蛋白，並產生抗體。可惜的是，輝瑞和莫德那藥廠的試驗皆排除了接受免疫抑制劑治療的志願者，因此目前並沒有任何有關這方面的報告。
對自體免疫疾病或風濕疾病病人來說，主要的考慮是疫苗接種的時機。目前美國風濕學院的建議是：
1. 使用滅殺除癌錠、JAK抑制劑、癌德星者，接種疫苗後需停用1週。
2. 使用abatacept或rituximab莫須瘤者，再稍延後。
一般而言，狼瘡用藥並不會影響疫苗功效，除非正在使用大劑量強效免疫抑制劑，美國風濕學院建議可和專科醫師討論後找適當時機接種。根據美國疾病管制預防中心（CDC）建議認為，目前沒有任何理由認為接種疫苗會造成狼瘡或其他自體免疫發炎性疾病的加劇或惡化。
事實上目前仍然因為數據不足，而無法對於自體免疫病人接受疫苗注射提供更明確且科學的建議。已知的輝瑞和莫德納的疫苗基本上都還算安全且有效，因此美國風濕學院基於過去對於疫苗的經驗，仍建議自體免疫的病人應接受此類疫苗注射，且利遠多於弊。
至於國內進口的AZ疫苗，是以猿猴腺病毒為載體，帶著可產生新冠病毒棘蛋白的基因，對於自體免疫病人或正使用免疫抑制劑者，依據疾管署建議，仍需特別留意，並應與相關醫師充分討論後決定。
風濕疾病與疫苗接踵
考量門診許多病人的詢問和憂慮，將根據美國風濕學院於2021年3月4日發布的風濕及肌肉骨骼疾病病人接種COVID-19新冠病毒疫苗的指引，發布系列文章提供參考。
在專家間具中度以上共識的一般性通則包括：
1. 風濕科的健康照護者有責任和病人共同討論並決定疫苗注射的可行性。
2. 考量風濕疾病及所接受治療等相關因素的複雜性，並考量年齡性別的影響後，自體免疫和發炎性風濕疾病病人相較於一般民眾，在疫苗接種後，確實有較高需接受住院治療和成效較差的風險，故需更保持警覺。
3. 唯著眼於若遭受新冠病毒感染後的風險，自體免疫和發炎性風濕疾病病人較一般民眾，仍應更優先選擇接種疫苗。
4. 除非已知對疫苗過敏，自體免疫和發炎性風濕疾病病人，就接受疫苗注射而言，並無其他不同於一般人的禁忌。
5. 自體免疫和發炎性風濕疾病病人，若正在使用免疫抑制劑治療，則對於疫苗接種後的保護性抗體產生的反應，其幅度與效期均比一般人為低為短。
6. 自體免疫和發炎性風濕疾病，確實可能在疫苗接種後變得活躍或加重。然而，接種的保護性效益卻仍然超過其潛在的可能風險，即接種疫苗的整體利大於弊。
風濕及肌肉骨骼疾病病人接受COVID-19疫苗接種的建議
1. 除歐洲和美國食藥署認證的年齡限制（2021年1月前要超過16歲）外，風濕及肌肉骨骼疾病和自體免疫發炎性疾病的病人應接受疫苗注射。
2. 風濕及肌肉骨骼疾病和自體免疫發炎性疾病的病人，只要使用了免疫調節劑治療，其疫苗接種的考量相同。
3. 美國目前正使用中的兩種m-RNA疫苗（輝瑞、莫德納），並無優越性差異，故皆可依可近性接種。而對於與腺病毒載體疫苗（AZ）的安全性比較，則美國食藥署直至4月中仍尚未發布。
4. 若需接受多劑疫苗注射，則強烈建議自體免疫發炎性疾病的病人，即使在第一劑注射時產生副作用，只要不甚嚴重，仍應接受相同疫苗注射。
5. 健康照護者不應例行性的檢測病人對棘蛋白或核殼蛋白的抗體產生量，來評估疫苗注射後的免疫力；也不應對未接種者做是否需接種疫苗的需求評估。
6. 疫苗接種後，風濕和肌肉骨骼疾病病人，仍應繼續遵循公衛指引，包括保持社交距離及相關被要求的預防措施。
7. 自體免疫和發炎性風濕疾病病人的家庭成員，和與其頻繁接觸者，如可能，亦應接受疫苗注射，以加速產生所謂作繭式隔絕（cocooning effect）效應保護病人。
自體免疫和發炎性風濕疾病病人應儘早接種疫苗，雖然理想上是病情控制愈穩定愈好，但其實不需要過度擔心病情的活躍性和嚴重性，這部分可請瞭解病情的專科醫師協助判斷。
這應該是非常實用的臨床指引。罹患風濕和肌肉骨骼疾病的病人，在使用免疫抑制劑中，又要接受COVID-19新冠病毒疫苗注射，當然令人進退失據、左右為難。美國風濕學院的指引清楚簡明，可提供醫病雙方參考。
若使用藥物為：
1. 奎寧（hydroxychloroquine）、OTEZLA®（apremilast，選擇性磷酸二酯酶第4型（PDE4）抑制劑，治療斑塊型乾癬病患）、靜脈免疫球蛋白注射、類固醇（<20mg/天）：專家的強烈共識為不需改藥，也不需調整疫苗接種時間。即兩者皆不變，一切如常。
2. 撒樂（sulfasalazine）、艾炎寧（leflunomide）、移護寧（azathioprine）、口服癌德星（cyclophosphamide）、腫瘤壞死因子抑制劑（恩博、復邁、心普尼等）、安挺樂（第6介白質接受體拮抗劑）、第1（anakinra、canakinumab）、第17（ixekizumab、secukinumab）、第23介白質（guselkumab、risankizumab）抑制劑、奔麗生（belimumab）、新體睦（sandimmun）、類固醇（>20mg/天）：專家們的中度共識仍是不需調整藥物，也不需調整疫苗接種時間，一切如常。
3. 睦體康、山喜多（mycophenolate）：若病情穩定，在每次疫苗注射後要先停用1週。
4. 滅殺除癌錠（methotrexate）：若病情穩定，在需兩次注射的每次疫苗注射後各停用1週。但無需改變疫苗接種時間。
5. 滅殺除癌錠（methotrexate）：若病情穩定，在僅需一次注射的疫苗注射後停用2週。也無需改變疫苗接種時間。
6. JAK抑制劑（如捷抑炎tofacitinib、愛滅炎baricitinib、林沃克upadacitinib）在每次疫苗注射後需停用1週。也不無需改變疫苗接種時間。
7. 皮下注射恩瑞舒（Abatacept）：在第一劑注射前後，各停用1週。第二劑則無任何影響。
8. 靜脈注射恩瑞舒（Abatacept）：靜脈注射4週後再做第一劑疫苗接種，再較原訂時程多延1週接種第2劑。藥物劑量不需調整。
9. 靜脈注射癌德星（cyclophosphamide）：疫苗接種後1週再使用。
10. 莫須瘤（rituximab）： 如病情允許，在使用前4週接受疫苗接種。
11. 止痛藥（普拿疼acetaminophen）、非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs）：如病情穩定，疫苗接種前24小時勿服用，接種後則無限制。
但美國風濕學院也特別強調，這些都只是經由專家共識後的指引，實際上仍應由真正第一線的醫師根據臨床狀況做最後判斷，也應尊重病人的意向和選擇，尤其是這些建議也可能會隨新科學證據的產生再做修正。
發表在2021年4月25日Medpage Today上的文章，特別強調風濕科病人即使在接受新冠病毒疫苗注射後仍應持續留意保持警覺。
主要的原因是已知接受器官移植且正在使用免疫抑制劑者，在接受新冠病毒疫苗注射後，抗體的產生量會比較低。
從而聯想到自體免疫疾病患者也會使用免疫抑制劑，在接受新冠病毒疫苗注射後，是否也會遭遇相同抗體產生量不足的問題。
此一研究共有123 位未感染新冠病毒（COVID-19）的自體免疫疾病病人，包括發炎性關節炎、全身性紅斑性狼瘡等疾病，在接受第一劑（一共要兩劑）mRNA疫苗（輝瑞、莫德納）注射後，74%的病人可測到產生對抗新冠病毒SARS-CoV-2的抗體。在這其中，使用生物（biologic，如恩博）或非生物（non-biologic，如滅殺除癌錠）疾病緩解藥物（DMARDs）者，抗體產生比例為67.5%；而未使用這類藥物者，抗體產生比例為82.4%。兩者明顯相差15%。由結果看來是疾病緩解藥物（DMARDs）的使用，確實會影響到抗病毒抗體的產生。
再向下分析，使用睦體康、山喜多（mycophenolate）類藥物者，只有27.3%可測到抗體；而使用其他類非生物疾病緩解藥物者，如奎寧、移護寧、滅殺除癌錠者則70.3%可測到抗體。
另一方面，使用莫須瘤（rituximab）者，約1/3可測到抗體；使用其他類生物疾病緩解藥物（DMARDs）者，如恩博、安挺樂等，則仍有76.2%可測到抗體 。
此外，風濕病人的抗體反應（74%）較移植病人（17%）為佳。兩者雖皆有接受免疫抑制劑，但可能劑型、劑量仍有不同，結果亦有明顯不同，對風濕科病人而言，這點較令人放心。
此一研究另也顯示，風濕病人在接受第一劑疫苗注射後，仍無法形成完整的保護力；當然可以預期的是，在風濕病人接受第二劑疫苗注射後，抗體的量應該會明顯上升，也會讓我們更安心。
由此研究可知，風濕科病人若正在使用免疫抑制劑，即使在疫苗注射後，仍可能會因抗體產量不足，造成感染。特別令人矚目的是正在使用睦體康或莫須瘤的病人。也就是為何指引會建議即使疫苗接種後仍要遵循公衛規定。
莫須瘤的作用，主要是抑制B細胞產生抗體，對會產生自體免疫抗體的疾病，無論類風濕性關節炎或紅斑性狼瘡，自有相當療效。但理所當然，對疫苗注射後抗體的產生，也會有抑制作用。根據美國風濕學院疫苗小組提供的指引，疫苗接種後要停4週再施打莫須瘤，顯然也著眼於此。
但由抗體產生的結果，使用睦體康、山喜多（mycophenolate）類藥物者，只有27.3%可測到抗體，似乎較莫須瘤還低。作者們亦表明美國風濕學院的指引或許還有修正的空間，尤其是針對睦體康，是否在疫苗接種後停1週即可，或者需要再延長。
此外就是抗體的測試，美國風濕學院不建議做例行檢驗，但測試對於疫苗反應仍是非常有用的工具，尤其是對正在使用莫須瘤和睦體康的患者，可能會讓醫病雙方皆更有信心。
這篇報導讓我們更瞭解疫苗接種和免疫抑制劑的關連，也更清楚指引所代表的意義，和身為第一線醫師基礎知識與臨床判斷相輔相成的重要性。
疫情嚴峻，大家要同心協力，身心一體，共渡難關。讓我們一起加油，戰勝病毒。
疫苗接種會不會讓原本的風濕病活躍
2021年8月4月，由美國約翰霍普金斯大學臨床試驗中心主任Julie J. Paik助理教授，剛發表在美國風濕學院官方雜誌Arthritis & Rheumatology上的文章，部分回答了病友們另一個關心的問題，即接受新冠病毒（COVID-19）疫苗接種後，會不會讓原本的風濕和肌肉骨骼疾病活躍。
此一研究包括1,377位風濕病人，在接受兩劑mRNA疫苗後，其中11%其潛在的風濕疾病會活躍且需要額外治療，不過這些活躍並不嚴重。此外，也常會有局部和全身的疫苗反應，不過並不影響正常活動。
在新冠病毒疫苗的臨床試驗中，只有極少數罹患風濕和肌肉骨骼疾病的病人，被包含在內，主要是因為第3期試驗中基本上排除了這類病人，因此接種後的安全性更受到矚目。
為此，Paik醫師特別設計了一項前瞻性的研究，讓正在接受免疫抑制劑治療，且同意接受2劑疫苗的風濕和肌肉骨骼疾病的病人加入。受試者在2次接種後7天，及第2劑後1個月，填寫局部、及全身反應的問卷，仔細描述病情活躍的狀況、症狀、時程、及所需要的治療。
病人的平均年齡為47歲，超過90%為女性，10%為非白人。最常見的診斷是發炎性關節炎（47%），其次是全身性紅斑性狼瘡（20%），少部分的病人是血管炎、硬皮症、和其他結締組織疾病。
超過50%的病人使用多種藥物聯合治療，包括生物製劑以及傳統的疾病緩解抗風濕藥物（DMARDs，包括滅殺除癌錠及必賴克廔等），併用或未用類固醇；26%的病人只單獨用傳統的疾病緩解藥物；22%只單獨用生物製劑；其他則單用免疫調節藥物或類固醇治療。在151位接種疫苗後病情活躍者中，60%為在第二劑之後，其中97%為原有的症狀加劇，70%的則另有新發生的症狀。
典型的活躍大約為10天，3/4以口服類固醇治療。沒有需要住院或靜脈注射治療的病人。和病情活躍有關的因素包括：
1. 先前曾有新冠病毒確診。
2. 疫苗接種前6個月內病情活躍。
3. 使用多種藥物聯合治療中。
反之，未發生病情活躍者，多僅單獨使用傳統疾病緩解抗風濕藥物、或單用生物製劑。
接種疫苗的副作用包括注射部位疼痛（第1劑87%、第2劑86%）；倦怠（第1劑60%、第2劑80%）；其他全身性的反應尚包括頭痛、肌肉酸痛、冷顫。11%的肌肉酸痛和19%的倦怠，會影響到日常活動；一位病人因為腹瀉住院，但沒有病人產生藥物過敏性休克或再被確診為新冠病毒感染。
增加病情活躍的風險因素，包括使用多種藥物聯合治療、或在6個月內曾經有病情活躍。其實代表的意義就是原有疾病控制不佳，也顯示免疫反應仍在激活中。
由此一研究結果顯而易見，接種新冠病毒（COVID-19）疫苗後，罹患風濕和肌肉骨骼疾病的病人，疾病活躍並不常見；若有，也是原本就比較活躍的病人。
特別希望這篇文章的發表，可減輕風濕病人對於疫苗接種的疑惑和畏懼，經過說明後，能盡速接受疫苗注射以預防病毒感染。
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