〈導讀〉遺傳學的日常
臺灣大學生命科學系教授 丁照棣
幾年前的某一天，爸爸從醫院做完例行性檢查後回到家，他說：「今天醫生請我跟你們說，我的巴金氏症並不是遺傳的。」正在享用晚餐的我腦中浮現的問題是，醫生做了哪些檢測？我也突然驚覺「遺傳」居然成為家中餐桌上的話題。
從大學第一次接觸到回到學校教書，遺傳學一直是我最喜歡的一門課，但是在我課堂上的聽眾主要是生科領域專業的學生，在日常生活中遺傳學對大多數的人來說，似乎僅止於中學課本上關於孟德爾遺傳實驗的科學史，遺傳與基因好像是太過專門的科學名詞，和大家的距離好遠。但是在過去的十年中，我和朋友的對話中陸續出現了「懷孕期間自費基因檢測……」、「我和我先生都是蠶豆症的帶因者…….」、「我們公司健康檢查有增加腫瘤相關基因的篩檢……」、「你可以解釋一下基因和染色體的關係嗎？」、「我們家有家族遺傳……」、「我有乳糖不耐的基因型……」，有幾位朋友因為各種不同的原因購買了 23andＭe 的檢測套組，加入了唾液提供者的行列，也有同行的朋友積極投入嶄新的基因檢測的市場。
因為研究與授課的需要，從2005年開始，我一直注意個人基因體或是消費者基因體的發展，15年過去了，各種基因定序技術的推陳出新，讓生命科學領域以飛躍的速度推展，在華生的個人基因體問世後，個人基因體相關的學術論文與媒體報導不曾間斷過。個人基因體資料是以百、千、萬以上的指數級增加。一直以果蠅為模式生物進行研究的我，居然還在同事、學生的推波助瀾下設計了一個乳糖酶基因定序的遺傳學實驗教案。基因檢測、個人基因體已經不只是課本上的冷知識，大家似乎都感受到基因體時代引發的全民學遺傳風潮。
最近一年，我連續讀了二本以個人基因體為主軸的書，其中《DNA國度》風趣的筆觸讓我印象深刻，書中以消費型的基因體服務為主軸貫穿全書深入淺出的介紹與我們息息相關的遺傳學知識。
《DNA國度》一書共分為五部，第一部開始以生動的方式描述以唾液樣本為主的消費者基因體服務，作者以清晰的筆觸解釋我們細胞中的遺傳物質──染色體、基因、基因體等術語，並且在第一章就介紹了存在於個體間的差異。消費者基因體搭配遺傳演算法在美國掀起的一股尋根風潮，各民族融合的背景也營造了消費者基因體服務的特定模式。消費者基因體服務搭配網路社群的推波助瀾，許多人在網路社群中找到遠房親戚，作者以粒線體與Ｙ染色體的遺傳資訊分析為例，闡述科學界從母系與父系的變異追尋現代人走出非洲的歷史，科學家解密尼安德塔人基因體的資訊，居然透露早期歐亞大陸拓荒時期現代人祖先與尼安德塔人的美麗邂逅，這些愛情的詩篇在現代人的基因體中留下遺傳的印記。當消費者基因體分析近親與遠祖的同時，我們發現「凡走過必留下痕跡」在DNA的世界中一點都不假，許多種族主義的擁護者面臨了前所未有的挑戰。消費者基因體的討論打破我們以外型、族群認同為主的刻板印象，反思沒有「血統支持」的種族差異論。
第二部是以DNA檔案資訊為主軸的遺傳學，在了解DNA的數位化資訊可以儲存在雲端，也可以隨身攜帶後，作者輕鬆的解釋如何從DNA的資訊描繪出個人的外型特徵，例如：眼睛、毛髮、膚色等資訊，也解釋單基因與多基因控制的特徵。作者以ABO血型為例，清楚的解釋孟德爾式的單基因遺傳，讓第一次接觸遺傳學的讀者都能清楚的瞭解。但是話鋒一轉，作者以營養基因體為例打破遺傳決定論的迷思，連續的章節又以DNA護膚為例，敲醒消費者不要被高科技包裝的商品迷惑。在消費型基因體服務的分項中：護膚保養、天賦潛能與體重管理吸引了消費者的目光，但是這些方面有無DNA資訊的協助可能並不會影響最終的結果，只是消費者不小心可能誤信了包裹「高科技」糖衣的商品。作者也以電影《千鈞一髮》的劇情為例，剖析DNA決定論的迷思，字裡行間也透露出別用DNA局限個人的發展，還有法令規範追趕不上基因科技發展的現實。作者還進一步說明目前的遺傳學研究並不能完全解釋我們擇友與性傾向的差異，由科學研究的結果說明並不是所有的性狀、特徵都能以簡單遺傳的法則對應與預測。第二部的結尾是以爭議性的眾包研究收場，埋下第四章討論「你的資料權屬於誰？」的伏筆。
第三部是以遺傳資訊預測健康為主軸，解釋在消費者基因體服務中提供的風險資訊。開宗明義的小標題非常貼切的說明疾病的遺傳基礎──罕見而簡單、常見且複雜。作者解釋大量的基因體資訊可以協助研究人員找到罕見疾病相關的遺傳變異，對罕見疾病家庭而言，個人基因體時代是黑暗中的一線曙光，在可以期待的未來許多罕見疾病的遺傳與治療將一一浮現。相對於罕見的單基因遺傳疾病，心血管、代謝相關疾病的遺傳卻是多基因控制的複雜性狀，複雜性狀的表現不只是因為眾多的基因控制，還有環境因子影響的。當單以基因型預測疾病的風險時，非遺傳因子的影響無法放入預測模擬中，一個健康的成人對 70 歲前得到阿茲罕默症的風險值為60% 的解讀可能因人而異，對健康的疑慮可能像是隨身帶著一顆不定時的炸彈，隨時都有可能引爆，但是爆炸的威力也無法預知。原先以為可以未雨綢繆的消費者，反而落入了不可預測的隱疾迷霧中。不過，基因體資訊也有實用的一面，作者指出藥理基因體資訊可能比疾病風險更為實用，明顯的例證下消費者可能驟然發現隱身在長串數字中的藥理基因體資訊在未來個人健康中將佔有一席之地。這一部以表觀遺傳與微生物菌相延伸目前醫學最前線的發展與願景，最新的定序技術也開起檢測個人化的未來式，穿戴式感測器越來越普及，家庭化智慧醫療時代已經來臨，我們應該慶幸生在這個最好的時代。
第四部進入了諜對諜的資料權歸屬，由於科技的進步，任何微小的生物痕跡都有可能成為有心人士竊取遺傳資訊的機會，要完全杜絕被入侵的機會要付出非常大的努力。作者巧妙的以配方取代藍圖的類比來平息遺傳資訊被竊取的恐懼，雇主或保險公司從基因體資訊其實也無法預測個人的能力、行為與成就。基因體資訊的配方說重申前面多基因複雜性狀的風險評估不準度，和眾多微小影響與非遺傳因素組合的性格、智力與行為無法由基因體資訊預測，所以遺傳資訊應該被保護的同時，也不必恐慌生物痕跡會透露你的隱私。不過，作者又以執法者依賴基因體資訊破案的同時，非涉案人隱私的暴露卻是違反人權的行徑，個人的遺傳資訊可能應由其他家族成員被揭露，公權力應用基因體資訊的同時也挑戰了我們對個人意志自由的尊重。當然，作者身為基因體醫學的專家，他一直提醒各國重視法令落後科技的現況，並對消費者如何保護自己的遺傳資訊提出建議。
第五部作者提供讀者群實用的參考清單，舉凡常見問題解答、 公司精選、各國遺傳諮詢學會與全書的參考文獻，對已經計畫嘗試基因體分型或定序服務的大家非常有用。
在臺灣，基因檢測、個人基因體服務、與精準醫學已經有相當的市場，基因檢測、定序的公司也有數十家，相對於商業模式的快速跟進，大多數的消費者對遺傳的瞭解並不足夠，法令的規範也是遠眺科技的尾巴追趕。也許此書中文版的問世可以幫大家打開個人基因體時代的大門，在上下班通勤的空檔時，一起瞭解基因體資訊將如何伴隨我們的未來。
第一章如何成為唾液受測者—進入DNA的超市
我一直都非常關注令人意想不到與有內涵的東西，例如：成堆的起司蛋糕、冰淇淋、剛烤好的佛羅倫斯牛排和托盤上堆得滿滿的桃子、鳳梨和萊姆。我盡可能發揮最大的想像力，讓我的口水能流得就像帕夫洛夫的狗一樣。眼前我的唾液收集管才只有半滿，但是我已經吐不出口水了。
收集口水是踏上DNA國度之旅的決定性動作：為了抵達目的地，我必須不斷吐口水，直到唾液量達到那個裝有漏斗和超大蓋子的無菌塑膠大容器上所標示的刻度為止。接著才算真正開始進入科學的研究過程，神奇的尖端技術將揭開我的遺傳秘密。只是現在的我正想盡辦法、努力嘗試著吐出足夠的唾液以達成收集管所需要的量。這是我在整個DNA旅程中，唯一需要耗費體力的活動。
這支唾液收集管裝在一個精巧、漂亮，看起來像是新手機的包裝盒中，從23andMe.com郵寄過來。23andMe.com是網路上直接販售給消費者，提供遺傳服務的眾多公司之一，我必須先上他們的網站登錄，並且支付99 美元的費用，才能擁有這項服務。在這個盒子裡有一支管子和一張寫著一些簡單明瞭說明的卡片：吐口水，蓋上蓋子，然後將你的唾液樣本放入已經貼足郵資、寫好加利福尼亞州公司地址的信封中寄回。
DNA樣本的來源可以是我們的體液或是從身體任何部位取得的東西：血液、毛髮、精子、眼淚、汗水、皮膚、在手術過程中採集的組織樣本，甚至指紋也行。只是唾液是從活人身上可以收集到、最簡單、傷害最小、方法最安全的樣本。我們隨時都會有一些細胞從口腔內側剝落到唾液中，而且每個細胞都是你DNA的精確副本，就像你體內其他37 兆個細胞中的任何一個一樣。因此，一支充滿唾液的試管就包含足以萃取和解讀的遺傳物質。
在23andMe 網站上說明了唾液送到實驗室之後的處理步驟：技術員會將樣本放在作業線上，在這裡進行的第一個化學處理是先破壞我細胞上的小膜，以便釋出內部的DNA，其他技術員會再將DNA純化。接著，樣本會被加載到一部可以掃瞄序列字母、並且產生檔案的機器上。在兩週內，這家公司會發出一封電子郵件通知我結果已經出來，我可以上網登入並查看結果。
然後我的DNA訊息將被數位化，並且和經過同樣方法處理、分析過的幾百萬人的檔案一起被存入一個資料庫，這幾百萬人都很渴望能夠瞭解自己的染色體，並且想知道他們的基因到底透露了哪些訊息。
這是一項令人感到興奮的發現，但是第一次深究自己的染色體也讓人感到不知所措。我曾經在世界各地從事基因研究和檢驗人們遺傳物質的不同實驗室裡工作多年，研究來自匿名供體、患者、生物資料庫，甚至從人體中分離出來、從一個實驗室傳遞到另一個實驗室的個別基因DNA片段。誠如我的其他同事，我可以告訴你幾十種從這個世界上任何活體中萃取、操作、讀取或剪接DNA的方法，而且我也有豐富的人類基因體學知識。只是對於有人（或某物）研究我自己DNA的這種想法，我還是覺得有些不自在。我覺得很無助，就像一個已經對別人做了數百次手術的外科醫生，現在卻躺在手術台上等待別人來對他動刀一樣。23andMe的網站竭盡全力要讓客戶放心，請他們將DNA檢測視為一種有趣而富啟發性的體驗。只是在我必須簽名的合約中，有一些讓人讀起來不太開心的小小警告字眼：「在篩檢過程中，你可能會發現一些令人焦慮不安、跟自己或你家人有關，而且是你無法掌控或改變的情況。」
23andMe並不是唯一會對顧客們發出這種警語的公司。所有的公司都會在他們的合約書上添加類似的警告用語，提醒受測者檢測結果可能引起的非預期結果，就像藥盒上的警告訊息一樣。不同的是我並沒有購買藥品：消費者基因體學公司解釋，他們的資訊並無醫學或診斷程序的意圖，而是做為自我發現的一種教育工具。用他們的術語來說，將唾液吐入收集DNA的管子裡，只是進入自己豐富旅程的第一步，甚至可能是你對未來的展望。但是這些警告並沒有讓人覺得絲毫的安慰，後來我才發現還有很多人跟我有相同的感覺。
蓬勃發展的市場
我發現有很多DNA公司願意分析我的唾液樣本。有幾十個網站提供個人化的遺傳檢測，要價低至50 美元，甚至免費。你不僅可以獲得一個實惠的遺傳檔案，而且還可以在家中舒適地進行，省去出門看醫生或進實驗室的麻煩。這是一個直接向消費者銷售基因體學的新世界，一個結合了科學、醫學、系譜學、最先進的DNA技術與電子商務策略、具有發展潛力的蓬勃市場。消費者基因體學排除了曾經存在於人們和DNA檢測之間的白袍中間人（醫生、遺傳學家和研究人員）。提供樣本的不是病人，他們是像你我一樣的消費者，因為從電視廣告、大型廣告看板、社交媒體上看到了這些檢測套組，或是從朋友那裡聽說了而購買。
在2019一整年裡，有超過2,600萬人從網路上或在實體商店購買了DNA檢測套組。 其中銷售額最大的Ancestry.com是全球最大的系譜學公司，它與猶他州的摩門教會有關係，在10 個國家設有分公司，擁有大約1,400 萬個訂戶。他們在2012 年推出了AncestryDNA，這項服務將遺傳檢測納入系譜搜尋中，並且開始將DNA檢測套組直接銷售給消費者。銷售額第二大的公司是23andMe，大約擁有800 萬客戶（「23」是指人類染色體的對數）。谷歌是23andMe的最主要投資者；兩家公司的總部分別位於加利福尼亞州山景城的對街，而23andMe 的聯合創始人安．沃西基（Anne Wojcicki）是位生物學家，前夫是谷歌的聯合創始人謝爾蓋．布林（Sergey Brin）。大約250家較小的公司共享其餘的400萬客戶。而且還有更多的潛在客戶：根據安侯建業（KPMG）聯合會計師事務所的一項調查，有60%的消費者有意願嘗試DNA檢測套組，據估計2020 年的市場規模將超過10 億美元。 只是誠如我們稍後所見，實際上這個獲利的數字有矇混之嫌，因為對大部分公司而言，販售檢測套組僅是使用受測者資料所得利潤的一小部分而已。
DNA的超級市場並非一夕暴增。23andMe 在2007 年提供第一個商品化DNA檢測套組時，所謂的唾液受測者必須支付1,000美元，服務對象的資格因而限制在富人和名人。隨著價格下降，唾液受測者的數量呈指數型增長：一年之後，價格下降到原先的三分之一，現在大多數公司的服務價格還不到100美元。
現在提供這些服務的商業廣告無處不在。不論是信步走到藥房，抬頭看看城市中的大型廣告看板，或看電視廣告，都很可能會看到宣傳DNA檢測套組的產品。這是融入你的日常生活，並直接讓你面對的遺傳學。
細長條的生命
如果將體內的任何一個細胞放大檢視，並且在充滿顯微細絲、膜和胞器、像迷宮般內部的路徑中走動，你將會看到一個與其他胞器截然不同的泡泡：這是細胞的遺傳控制室，細胞核。更進一步放大檢視細胞核，你會看到一條非常纖細的長條物：這是DNA（去氧核糖核酸的英文縮寫），這個世界上幾乎所有生物都具有的遺傳訊息。
DNA是由四個被稱為核苷酸的化學單元所組成的一長串序列，每個化學單元各自包含一個不同的化合物：腺嘌呤（A）、鳥糞嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）。這四種化學成分構成了遺傳字母：就像頁面上的文字一樣，它們的組合形成了細胞可以讀取和轉譯的一系列指令。由於核苷酸A、G、C和T是DNA的字母，因此從現在開始，我將它們稱為「字母」，而不使用它們的學術專有名詞。每一個人的DNA都包含32 億個字母，這些字母編寫的短語、章節和成冊的訊息構成了遺傳密碼。現在讓我們再更進一步放大以便查看DNA的緊密結構：這是演化學上一個優雅的例證。我們所看到的簡單字母鏈，實際上是一個雙螺旋，很像是一條兩股平行排列的纏繞階梯，對應股上的字母配對形成台階。1953 年，吉姆．華生（Jim Watson）和弗朗西斯． 克里克（Francis Crick） 在羅莎琳德． 富蘭克林（Rosalind Franklin）和莫里斯．威爾金斯（Maurice Wilkins）開創性研究的基礎上，發表了DNA的雙螺旋結構，並闡述了其令人著迷的特性，例如，對應股上的字母配對遵循著嚴格的規則：一股上的「A」只會與另一股上的「T」配對，而「G」只會與「 C」配對。由於這種規律配對，雙螺旋的雙股是互補的：假設已知一股上的字母，就可以自動得知另一股上的對應字母。如果在一股上有ATTTCGA的序列出現，那麼另一股上的序列就會是TAAAGCT，依此類推。基於此一屬性，雙螺旋可以構建自身的副本，這是單股分子永遠無法做到的特性。在細胞增殖之前，DNA需要先行複製，此時雙螺旋會打開，細胞將每一股做為一個模板，從中構建與模板配對的互補字母序列。當過程結束時，將會產生兩份相同於原始雙螺旋序列的副本，被分配到每一個新細胞。誠如我們所知，令人驚艷的是，如此簡單而優雅的機制是地球上整個生命的來源基礎。
染色體和基因
除了在成熟過程中失去細胞核的紅血球之外，我們體內的每一個細胞都包含一份完整的DNA。如果拉開單個細胞的DNA，會發現它共有2公尺長，只是那長長的條狀物，是被塞在一個只有幾微米的細胞核內。這是因為雙螺旋纏繞在稱為「組蛋白」（histone）的「線軸」（spool）蛋白質周圍，然後依次堆積並盤繞多次以形成染色質，這種染色質是由DNA和組蛋白共同組成的極其緊密的纖維。
染色質可被分為稱為大片段的染色體。每一個染色體都是遺傳物質的一部分，遺傳物質是一串被緊密包裝，包含數百萬個字母的DNA文字串。染色體的數量和大小因物種而異：人類有由23 對構成的46 條染色體，分別來自父親和母親。染色體在細胞分裂前的一小段時間裡，會在細胞核內以不同大小的棒狀形式出現，此時可在顯微鏡下觀察到。其中兩條分別稱為X和Y染色體的組合，是決定性別的因子：雌性為XX，雄性為XY。體內的其他染色體則根據大小從1號編到22號。
每條染色體包含上千個被稱為基因的訊息單元，每個基因都由上千個DNA字母組成。如果你將染色體視為一本遺傳學書籍的內容，那麼基因就是由字母在其中形成精確且訊息一致的章節。根據研究人員最近的報告指出，我們體內大約有21,000 個基因。根據早期的定義（現在已知有許多例外），每個基因都是一段可以編碼出不同蛋白質的訊息。蛋白質是所有細胞和生物體中組成的基本要素。儘管基因在細胞核中默默存在著，但是它們所編碼的蛋白質是生命活動的主要承擔者。所有細胞、器官和組織的骨幹都是由蛋白質組成。被稱為「酶」的蛋白質催化所有的生化反應和代謝循環。激素、許多化學訊息、毛髮、皮膚、蠶絲、蜘蛛網和許多動物毒質也都是蛋白質。甚至有些蛋白質的工作是調節編碼它們基因的活性，從而產生反饋效應，讓生物學家們一頭栽進對其重要性的研究。身體裡的任何一個基因，都有互相對應的蛋白質在調節它們的表現。
奇怪的是，基因僅佔我們體內DNA的2-3%。也就是說，我們大部分的遺傳物質並不編碼任何蛋白質，這個現象數十年來一直困擾著研究人員。在數百萬年的自然選汰過程中，我們怎麼可能還攜帶這麼多無用的DNA ？如果大部分DNA根本沒有任何用處的話，為什麼我們還要製造，並且維持這麼多代價昂貴的字母呢？用演化論的話來說，這是一個荒謬的行為—相當於每天有數十億員工帶著筆記型電腦、中午的便當⋯⋯還有200公斤的垃圾走進辦公室。由於尚未完全明瞭這些DNA到底在人體內扮演著什麼樣的角色，一向習於直來直往的科學家們，便將這些非編碼序列稱為「垃圾DNA」，而且一直沿用至今。但是從最近的研究中得知，這些所謂的「垃圾DNA」並非完全沒有用處，實際上，它們是和調控基因，甚至調控整個染色體的控制元素群聚在一起，正如我們將在第17章〈唾液樣本的未來〉中看到的那樣。
由於我們分別從父母親雙方各自繼承了每一對染色體中的一個副本，因此，我們也擁有每個基因的兩個副本。這些版本並不盡然相同，因此它們對生物的影響也有差異。這也讓我們想到在DNA報告中隨處可見的另外一個術語：等位因子（alleles）。每個等位因子是族群中存在的相同基因的不同變化，例如位於第4 號染色體上有一個被稱為Adh 的基因，編碼一種可以分解你所攝取酒精的肝酶。Adh 基因的某些版本（即等位因子）會產生活性較高的酶，而其他版本則產生活性較低的酶。如果你繼承了兩個「快速」的等位因子，你的肝臟將可以產生較多活性較高的酶，因此與某些具有兩個「慢速」等位因子、有可能發生宿醉的人相比，你體內酒精代謝的速率比較快。繼承了一個「快速」和一個「慢速」等位因子者的酒精代謝率將大致介於兩者之間。這個例子並不完全準確（事實上總共有7 個Adh 基因，每個基因有不同的等位因子，所以事情會變得更複雜），但它說明了遺傳學中的一條規則：我們繼承了每個基因的兩個等位因子，而它們的組合影響我們的特徵。這個規則有一個例外是位於性染色體上的基因。還記得嗎？雄性有XY，雌性有XX的染色體，所以算術很簡單：雌性在X染色體上的每個基因都有兩個等位因子，而Y染色體上沒有任何對應的等位因子，雄性在X或Y染色體上只有每個基因單一的等位因子，遺傳檢測把這些狀況都納入考量。
細胞核外仍然存在著一小部分DNA，可以在粒線體內發現，粒線體是細胞化學發電廠的微小胞器。專家們認為，粒線體事實上是古老的細菌，它們和存在於14 至18 億年前的第一批細胞融合在一起，並且在這些細胞體內跟宿主一起演化。每個粒線體都具有和細菌相似的環狀DNA，雖然在整個遺傳訊息中佔比很小、卻是很重要的一部分。人類的粒線體只有37個基因，然而系譜學家卻把注意力放在這些胞器的DNA上，這是因為它們只能從母親那裡繼承，有助於追蹤母系的血統。
震撼的圖譜
如果沒有科學家們漫長而艱苦的努力，完成人類第一個DNA的完整圖譜，那麼就不會有消費者基因體學的存在。早在1989年，諾貝爾獎得主羅納托．杜爾貝科（Renato Dulbecco）就首先提出解碼整個人類DNA前景。用他自己的話說，這個計畫類似於將人類送上月球的太空計畫，這兩個計畫在擬定之初，都是聽起來幾乎不可能實踐的計畫，而它們的成功，都會讓我們的知識向前推進好幾個世代。
在以美國和英國為首的國際聯盟著手進行人類基因體計畫（Human Genome Project, HGP）之前，杜爾貝科的想法已經到處流傳了一段時間。解密人類DNA的競賽成為人類歷史上最雄心勃勃、最昂貴的科學計畫之一，涉及成千上萬的研究人員，時間長達15 年，估計耗資超過30 億美元，並引發了競爭集團間史無前例的「基因體戰爭」，甚至還引發了政治衝突。經過2000 年的初稿，HGP 在2003 年發布了人類基因體的第一個完整圖譜。這是有史以來，首度對包含32 億個字母的整個人類DNA解碼，並且將其結果複製到任何人都可以在線上搜索和使用的檔案中。
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