阿茲海默症其實離你不遠：創新科技讓你提前...

名人推薦：

│推薦序一│　忘了「忘了」

胡朝榮醫師
臺灣臨床失智症學會理事長
臺北醫學大學醫學院醫學系神經學科教授
衛生福利部立雙和醫院副院長、
失智症中心主任

讀完楊謝樂博士的新書，從失智症病人及家屬的需求開始，最後回到目前醫療的現況，我看到失智症病人及家屬的痛苦、無助及當代醫療的侷限。不過更重要的是本書中，楊總帶領磁量生技一步一腳印，發展神經退化性疾病的血液生物標記，協助臨床醫師診斷、追蹤治療成效，甚至做到疾病預測及預防，在黑暗中仍看到光明。
我跟楊總認識多年，他算是半路出家，從光電領域一頭栽進醫療，而且是需求很大，但進展最慢的神經退化性疾病，尤其是阿茲海默症；不知不覺中幾年過去，他早就成為我們不可或缺的夥伴，而且憑藉他的努力，克服了許多困難，也讓全世界看到臺灣醫療科技的實力，算是臺灣之光。回顧這些年來，我們對失智症（阿茲海默症）的診斷，從「排除法」：病人沒有明顯腦中風病史或病灶、不是腦外傷、不是腦感染或腦瘤、不是水腦症、不是內分泌或營養素不足、不是憂鬱症等，再根據病人的症狀分類去診斷病因，如阿茲海默症、路易士體失智症、額顳葉失智症等，其實並沒有一個客觀值得信賴的生物標記（檢驗或檢查）可以正確診斷失智症的病因。然而隨著科學的進步，我們現在有正子攝影、脊髓液檢查等，幾乎已經可以做到「確診」，我想楊總這幾年來跟我一樣見證到這部分的巨大改變，也鼓舞我們往更高的目標邁進。
什麼是失智症下一波的目標？一是更便宜方便的檢驗或檢查，正子攝影仍相當昂貴，而脊髓液檢查又有侵襲性，發展血液檢查，如免疫磁減量技術等，必然是未來的重點。二是有效的治療，全球的許多大藥廠都投入失智症新藥研發，但至今仍無法成功。這兩個需求，其實臺灣都很有機會在世界舞臺占一席之地，政府已經投入許多資源在提升失智症照顧，但醫療研發部分仍需政府更多支持。我跟楊總都有一個夢，期待將來有一個堅強的臺灣隊，從預防到治療發展出一個完整的生技醫療生態圈，不僅造福病人，也提升臺灣醫療產業的價值。讀了楊總的新書，看到他的努力及成就，深受鼓舞，對未來也有信心了起來，推薦大家都來讀這本書。

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│推薦序二│　假的真不了，真的假不了

許明仁
新北市電腦商業同業公會榮譽理事長
精英電腦股份有限公司合夥創辦人
臺灣科技產業聯盟創會會長

如果一滴血能檢測百病，就能根據所得結果，精準治療，甚至搶在疾病黃金干預期，預防治療，對人類的生命、健康、生活品質是一大福音。
美國女版賈伯斯――伊莉莎白‧霍姆斯，利用一滴血新創醫療科技神話，完美打造一場90億美元的騙局，顛覆傳統血液檢測，一滴血就能檢測200多種疾病，企圖改變醫療保健的矽谷獨角獸，終因「假的真不了」，被拆穿女王的新衣。
在臺灣，一滴血的故事平行的在上演，不同的是一群科學家、醫學家顛覆傳統，試圖證明造成大腦認知功能障礙和阿茲海默症的乙型類澱粉蛋白與濤蛋白，不只存在腦袋與脊髓裡，也會跑到血液裡，為了利用血液找出大腦健康狀態，整合磁性奈米粒子合成、抗體架接、高溫超導量子干涉元件、低溫物理、電磁波屏蔽、訊號處理等多項專業技能，開發出免疫磁減量檢驗技術（IMR），一種超高靈敏度的蛋白質檢疫技術，可以在標準游泳池找出被切成500份小方糖的一份。
IMR科學團隊從1996年歷經十年，終於在2006年完成世界創舉，成功證實免疫磁減量技術，拼出第一筆免疫磁減量蛋白質檢驗數據。「真的假不了」，為了驗證該項技術在臨床醫學上的應用性，磁量生技的楊博士團隊從2008年成立公司歷經第二個十年陸續與感染科、心臟內科、腫瘤科等多位醫生合作，檢驗血液中多種蛋白質濃度，例如C型反應蛋白、血管細胞黏附蛋白、血管增生因子、胎兒蛋白、癌胚抗原等，並進一步分析所測到蛋白質濃度與臨床診斷間的關係。並在2016年與臺大醫院、臺北市立仁愛醫院、衛福部雙和醫院及恩主公醫院合作，成功完成了阿茲海默症血液檢測的臨床實驗，證實了免疫磁減量技術的臨床應用可靠性。
2019年冠狀病毒疾病疫情在全球加速擴大，臺灣防疫成果全世界有目共睹，口罩臺灣隊、防疫臺灣隊……，2006年臺灣的一滴血技術，吸引世界各國失智症醫學權威專家，主動加入成為醫學顧問團隊，儼然形成阿茲海默國際隊。
「想要作為學術界的先行者，要具備很大的勇氣與毅力」，理工研究背景為主的研究團隊，克服臨床醫學應用與異業合作的艱辛，為了將研究成果實際應用，實踐知識價值，楊博士辭掉了原本可專心從事自己有興趣研究的公立大學教授轉戰產業，歷經家庭革命、創業維艱，一路走來蓽路藍縷。
《阿茲海默症其實離你不遠：創新科技讓你提前預防失智症》不僅是本健康書，也是一本勵志書，作者用淺顯易懂的故事敘述方式，讓讀者了解阿茲海默症發生的原因和嚴重性，早期篩檢的重要，和如何防治的方法；也帶出作者從學術研究到臨床應用二十年磨一劍的初衷、堅持和決心。
一滴血的故事繼續在上演，我們期待楊博士團隊的技術，繼續發揚光大，幫助整個醫療照護往前推進好幾步，改善人類的健康和生命品質，讓「忘了」不再忘了。


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│推薦序三│　突破

莊智淵
被尊為臺灣桌球教父
個人生涯最佳排名世界第三
自2004年起連續五屆奧運賽代表隊

楊博士以故事性的方式，對阿茲海默症的起因、症狀、照護、預防等，做深入淺出地說明，淺顯易懂，讓我這種原本對阿茲海默症全然陌生的讀者，也產生深刻的印象。尤其書中提到認知運動，讓身為乒乓球選手的我，更是有所體會。因為在乒乓球運動中，平常的練習就非常注重體能與技術，這無庸置疑地可強健體魄。而在比賽時，還得用盡腦力，調整戰術，虛實交替，讓對手對自己的球路失去掌握，這時方能制勝。因此，乒乓球運動也算是認知運動的一種，能強身健腦，遠離失智。並且乒乓球運動非但適合五歲的小孩，也適合九十歲的老人家，且所需要的成本與空間都不高，又是團體活動，完全符合書中所提到的適當運動與社交活動，確實是一種預防失智的好方法。其實，法國某乒乓球俱樂部與阿茲海默症協會深入合作，為阿茲海默症患者編排了一系列的乒乓球課程，提供獨特的乒乓球療法。這種療法不僅在法國受到重視，在英國、日本、美國等地，也逐漸被阿茲海默症協會各分支採用。
原本以為這是本介紹阿茲海默症的書，但看著看著，來到第參章裡述說著免疫磁減量（IMR）血液蛋白質檢驗技術的開發與產業化時，心裡頭開始沸騰起來。
「失敗只是前菜、成功才是主菜」，書中的這句話不禁讓我回想起小時候國小五、六年級時的比賽歷程。那時剛學習桌球不久，雖被認為有天分，但因練習的不夠，比賽時經常輸球，輸到會懷疑自己真的有打桌球的天分嗎？在媽媽兼教練――李貴美教練的嚴格要求下，以不放棄的精神，一直堅持到底，終於在九年後，成為世界桌壇第三號人物。我經常勉勵小選手：「輸過了，才知道怎麼贏。」這句話與楊博士的「失敗只是前菜、成功才是主菜」有異曲同工之妙。
這本書中，隱藏著一個很重要的觀念：突破！
突破是讓自己進步的關鍵，也是創新不可缺乏的因素。楊博士的團隊不只在研發上求突破，也在技術應用上求突破，更在商業模式上求突破，甚至於在全球市場上求突破。這又讓我回想起當年面對「天下第一削」韓國削球選手朱世赫的情況。在2010年左右，每當我在國際大賽面對這位削球選手時，總是無法掌握球局，屢戰屢敗，連輸七戰。我的內心叫我自己得突破，但談何容易？我想突破他，他更想壓制我，攻防之間，你來我往，誰都不想放棄，百分之百的全力以赴。但面對更高更難的挑戰，越能激發出自己的潛力。終於在2014年的世界錦標賽，在勤奮的練習與苦思破解之道後，突破了這位天下第一削。這中間的心路歷程，想必與楊博士團隊所經歷的磨練之路，相差無幾，心有戚戚焉。
在臺灣研發，再將臺灣原生種技術帶向世界舞臺。看完這本書，讓我對楊博士產生英雄惜英雄的共鳴。雖然我與楊博士在不同領域，但深深地體會到，我們不只在臺灣這塊土地上突破，也在世界舞臺上尋求突破。我相信在各行各業中，都有許許多多的人也與楊博士一樣，正在經歷或已經歷過十年磨一劍的辛苦過程。真的很辛苦，但請務必要堅持，才有機會突破再突破，創造出美好的局面，也激勵更多人為自己譜出美麗的人生樂章。


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│推薦序四│　創造希望――失智症者又一村

洪姮娥
榮獲第48屆教育部學術獎
國立臺灣師範大學講座教授
曾任國立臺灣師範大學教務長
東亞超導電子會議創始委員

阿茲海默症在越來越長壽的文明社會中，是一種相當棘手的病症。我們看到若家中一旦有人罹患此症，它對每一個家庭的負擔，都是無比的沉重，也往往是社會上長照的龐大負擔。
在我們研究團隊成功研發以血液來檢測阿茲海默症前，醫檢上缺乏一個簡易、客觀而精確的檢驗方法來早期檢驗此症。至於我們在學術界的研究團隊，如何進入研究阿茲海默症的檢驗，其實有很長的因緣和直接的動機。
我們在臺師大光電所的團隊，主要成員有本人、楊鴻昌教授（臺大）、洪振義教授（中興）、以及楊謝樂教授（臺師大）。在與臺大醫學院邱銘章教授認識前，我們已經能夠在實驗室合成非常高品質而且均勻的磁性流體（奈米粒子），以及利用SQUID感測元件的超導電子學來設計各種量測儀器。因為以SQUID為感測元件，靈敏度大約是電子儀器的1000倍，最適合拿來量測微弱的生物體訊號。
以上我們的這兩種研發成果當時是站在世界的頂端，而當時也正是全球超導電子學朝向用磁性流體來進行免疫檢測的萌芽時機。機會是給準備好的人的，在試過當時已存的磁性檢驗方法後並不滿意，為了能更有效而精確的量測磁性訊號，我們自行研發了IMR的方法，並且利用磁性粒子結合抗體的試劑來檢驗各式抗原或生物標記。但，能進入阿茲海默症檢測的研發，直接原因就是邱銘章教授。他在一次會議中問我們有沒有辦法量到血液中阿茲海默症的生物標記。我回答說不知道，可以試試看。從此，開啟了阿茲海默症檢測的研究和成立公司，同時也進入了醫療研發的推廣階段。
但是，只有學術研究的創新研發，無法達到造福世人的目標，必須將研究成果推向產業。而成就產業的過程大約可分為四個階段，除了創新研發外，接著是技術推廣、產業整合以及市場爆發。除了基礎學術的創新研發須要有長時間的奠基工作外，後續創新性醫療的推廣和市場更是一條相當困難的漫漫長路。
最後，我要誠心地感謝後續願意繼續接力的所有人，尤其是我和楊鴻昌教授的得意門生楊謝樂博士，他將是唯一願意跑完全程的那個人。


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│推薦序五│　Pursuit of Blood Based Biomarkers for Alzheimer's Disease: The Future is Now

Marwan N. Sabbagh
MD, FAAN, CCRI, Director
Lou Ruvo Center for Brain Health-
Cleveland Clinic Nevada, US

In an ideal world a diagnosis of prodromal Alzheimer’s disease (AD) or fully symptomatic AD dementia would not heavily or exclusively rely on clinical phenotype or presentation or the interpretation of bedside cognitive tests that lack precision and would rely on disease specific biomarkers. Such biomarkers are developed and approved for the cerebrospinal fluid (CSF) compartment and for imaging but are not commonly used.
CSF Αβ42, total(t)-Tau, and phosphorylated(p)-Tau have been established as the biomarkers for identifying AD dementia and prodromal AD. These CSF biomarkers correlate well with positron emission tomography (PET) of amyloid pathology and postmortem brain AD pathology.
Blood-based Alzheimer’s disease (AD) biomarkers could have strategic roles in identifying suitable subjects before enrolling for neuroimaging in the clinical trials of disease-modifying therapeutics. Among the candidates for plasma biomarkers, the core AD markers such as amyloid beta (Aβ) and Tau have been most investigated. Recently, novel approaches and new technologies that increase the sensitivity and accuracy of the measurement of plasma amyloid and 40 total Tau (t-Tau), and phosphorylated Tau (p-Tau 181) and neurofilament light (NFL) have emerged. Further, combining plasma markers in ratios or products (e.g. Aβ42/Aβ40 or p-tau181/Aβ42, t-TauxAβ42) is improving clinical specificity and sensitivity. There would be tremendous value to creating biomarker panels as screening tools for assessment of AD pathology much like a HbA1C or PSA would be for their respective diseases.
The establishment of these AD pathological components as the plasma biomarkers has been impeded by issues of assay sensitivity and specificity and detection thresholds (into the picogram and femtogram range) because the levels of plasma Aβ42 and Tau species are less than one tenth of their levels in CSF. Moreover, plasma is a more complex media than CSF, which contains abundant proteins and lipoproteins-associated molecules that could affect the measurement. Recently, several new technologies and approaches to measure plasma Aβ42 and t-Tau have emerged, providing opportunity to reassess whether the core AD markers could be also useful in plasma. These technologies include the immunoprecipitation and mass spectrophotometry (IP-Mass), proprietary ELISA, single molecule assay (SIMOA), and immunomagnetic reduction (IMR) assay.
Understanding this fast moving and rapidly advancing field is paramount because the current approach will be supplanted by a tiered biomarker based approach in the near future. This will result in increased precision and confidence in a diagnosis.
My team has been collaborating with the author of this book, Dr. Charles S.Y. Yang, who is the inventor of the ultra-sensitive assay technology: immunomagnetic reduction (IMR), for several years. We published the first results of US subjects using IMR for exploring the levels of plasma A42 and t-Tau in 2017. I am so impressive with the results which show incredible consistence between plasma biomarker levels and clinical diagnosis. We are so honor to be the first party using IMR assay in US. We believe IMR assay for plasma biomarkers of AD would show clinical impact in near future. Charles and me have the same dream: spread the plasma-biomarker tests for screening AD. Thus, it would be possible to find the patients at very early-stage AD. With interventions, the life qualities of the early-stage AD patients could promisingly be maintained.
As described in this book, Charles is promoting the plasmas-biomarker IMR screening for AD not only in Taiwan and US, but also in Europe, Japan, China, and Australia. Such work is so important because AD is a global disease. It will become more significant because the human sociality is aging. At the end, I would like to cite the words said by Charles: “As a scientist like Charles, we have to something helpful and good for the human society, especially for the senior people who have devoted themselves to the human society for several tens of years. We have to try our best to keep them well and standing on their dignity as they become aged.”


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│推薦序六│　Biomarkörer i blod för Alzheimers sjukdom-enrevolution inom Neurokemin

Kaj Blennow, MD, PhD
Professor
Clinical Neurochemistry Lab
University of Gothenburg, Sweden

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste demenssjukdomen, och karakteriseras av amyloid plack (A), tau patologi i form av tangles (T) samt neurodegeneration (N) enligt det så kallade A/T/N-klassificeringssystemet. Det har skett en betydande progress avseende biomarkörer för AD, dels i form av likvoranalyser, dels i form av PET metoder. I likvor ses en sänkt nivå av Aβ42 tillsammans med en ökning av tau och fosforylerat tau vilket kallas ”Alzheimerprofilen”. Dessa biomarkörer ligger till grund för den nya biologiska definitionen av AD som bygger på identifiering av A/T/N patologier med hjälp av biomarkörer. Både likvortesterna och PET-teknikerna kan med hög säkerhet påvisa amyloid plack och tau patologi.
Det är tydligt att mer lättillgängliga och billigare (PET-undersökning utförs endast på högspecialiserade centra, och innefattar en exposition för strålning) biomarkörer än PET vore värdefulla, inte minst i primärvården. Det krävs också träning och rutin för att göra en lumbalpunktion, vilket gjort likvortester svåra att implementera.
På senare år har det gjorts stora framsteg för att mäta dessa biomarkörer i vanliga blodprover. Mycket lovande data finns för plasma P-tau, som visar en hög samstämmighet med tau PET för att påvisa tau patologi av alzheimertyp, och även plasma Aβ42 visat en hög diagnostisk träffsäkerhet. Plasma NFL är utmärkt markör för neurodegeneration, som kan användas för att påvisa eller utesluta denna typ av sjukdomsprocess. Denna utveckling är av mycket stor potentiell betydelse, då det finns ett stort hopp att vi snart har nya läkemedel som bromsar påverkar de centrala sjukdomsprocesserna vid AD, i första hand antikroppar mot amyloidpatologi, men även läkemedel som är riktade mot tau patologi testas idag i kliniska prövningar. Kommer denna typ av sjukdomsmodifierande behandling att bli tillgängliga i kliniken kommer blodtester för AD att spela en mycket viktig roll för att screena vilka patienter som kan komma att få behandling med denna nya typ av läkemedel.
Blodbiomarkörer kan mätas med flera olika tekniker, så som immunoprecipitering kombinerat med masspektrometri (IP-MS), single molecule array (Simoa), och immunomagnetisk reduktion (IMR). Författaren av denna bok, Dr. Charles S.Y. Yang, har utvecklat IMR tekniken, vilket är en mycket lovande ultrakänslig analysmetodik. Jag har samarbetat med Charles sedan 2017. Redan år 2018 publicerade vi tillsammans en artikel om korrelationen mellan A1-42 mätt med IMR i plasma och likvor. Detta är den första artikeln om plasma AD biomarkörer mätt med IMR på europeiska patienter. Vi har fortsatt vårt samarbete, och har idag ett IMR instrument på Laboratoriet i Göteborg för att utvärdera nya AD biomarkörer i plasma och validera deras kliniska betydelse.
Charles är en pionjär vad gäller blodbiomarkörer och arbetar engagerat och framgångsrikt med att främja IMR metoder som screeningverktyg vid neurodegenerativa sjukdomar. Han och hans team på MagQu har organiserat flera internationella symposier, exempelvis i Taipei år 2016, Chicago år 2018, och i Lissabon år 2019. Jag har uppskattat att få fungera som Chairman vid flera symposier, som jag upplever har bidragit mycket till att öka medvetenheten om betydelsen av blodtester för Alzheimer och Parkinson.
Jag ser fram emot att Charles och hans team på MagQu fortsätter med den viktiga och framgångsrika utvecklingen av biomarkörer i blod, liksom deras fortsatta engagemang i vetenskapliga symposier för att stimulera utbyte av state-of-art kunskap om neurodegenerativa sjukdomar. Min förhoppning är att analys av blodbiomarkörer med IMR och andra ultrakänsliga tekniker kommer att vara till mycket stor hjälp för de läkare som arbetar med Alzheimerpatienter, genom att förenkla och öka träffsäkerheten av diagnostiken, och därigenom ge de patienter som lider av sjukdomen möjlighet till att kunna få en tidig behandling med effektiva läkemedel.