二手徵求有驚喜
PART1 人類基因體計畫與健康醫療
在2002 年以前聽到有人宣布人類基因體計畫「已經完成」，卻又有人說「還需要好幾年」。那麼，真實情況究竟如何呢？還有，基因體計畫確實完成時，我們的健康醫療將會發生哪些變化呢？詳情我將會在Part 5 至Part 7 間進行解說，這裡僅就基因體計畫，以及這項計畫將對醫療領域產生的影響做一簡單說解。
人類基因體計畫完成了嗎？
美國總統柯林頓和英國首相布萊爾於2000 年6 月26 日同時發表電視演說，宣布人類基因圖譜已備雛型，還讚譽其為「人類歷史上創造出的最偉大地圖」。這件事在當時震驚了全世界。《Nature》期刊於2001 年2 月15 日詳細刊載了基因定序圖譜的草圖（圖1.1，請參閱參考文獻）；同時與國際基因體計畫工作聯盟(IHGSC) 針鋒相對的美國塞瑞拉基因體(Celera Ge-nomics) 公司，也在隔日的《Science》期刊上發表研究成果。於是，各種類似「基因體計畫已經完成，從此人類進入後基因體
時代」的言論或報導，也鋪天蓋地席捲而來。
事實上，基因體計畫當然還沒結束，在2002 年時，人們看到的充其量是整個人類基因圖譜的「草稿版」，人類還處於對DNA 鹼基序列（即基因構造）認識的初級階段。其中，除了第21 號、第22 號兩條小染色體的結構得到全盤了解外，其餘22 條染色體（1~20 及X、Y 染色體）中，稱得上比較了解的不過1/3 而已。對於剩餘部分，人類需要在接下來的時間繼續研究（詳見Part 5）。即便是第21、22 號染色體，我們要徹底認清其中所含基因具備的功能等也尚需時日。總之，要完全了解人類基因體構造及其包含的生物訊息，至少還需要好些年。
那麼，什麼是基因體？即是父母透過精子與卵子，向子女傳遞的遺傳訊息。而人類的精子和卵子都各有23 條染色體（第1~22 條為體染色體，外加1 條性染色體），其中包含承載遺傳訊息的DNA，這就是基因體（請參考Part 4）。另外，考慮到X 和Y 兩種性染色體，如此一來，「人類基因體計畫」的研究標的，就是22 條體染色體以及X、Y 這兩條性染色體，共計24 條染色體了。為了方便，我們將它們統稱為基因體。「人類基因體計畫」就是為了徹底了解這24 條染色體的情況，繼而展開的科學研究計畫。
即便是基因定序圖譜的草圖，其問世至少預示了基因體全貌終將完全呈現的必然趨勢，這是無可爭議的事實。將來，基因體所包含的全部訊息會逐漸明朗化。到那時，基因體研究成果將會對疾病診斷、病因分析、治療法研發等產生哪些影響呢？亦即，人類基因體計畫的完成，將如何改變整個醫療體系呢？關於這方面的問題，我將在Part 6 和Part 7 再詳述，這裡先做簡單介紹。
人類基因體計畫引發醫療革命
人類基因體計畫的完成，將對我們的健康醫療產生哪些影響？當人類完全了解基因的構造和功能以後，凡是與基因相關的疾病，人類都能迅速察知是哪部分的基因出了問題。
不僅是遺傳疾病，過敏症以及各式各樣的生活習慣病（例如：糖尿病、高血壓等）、癌症（例如：白血病、淋巴腫、肉瘤等惡性腫瘍症統稱為「癌」）等所有疾病，多多少少都與基因有關，所以，研究基因，對醫療進步具有極重要意義。
只要了解病因，醫生就能準確的進行診斷。當然，也就能研發出與病因緊密相關的藥物及治療方法。例如：當某些基因的功能減弱時，就使用加強其活化的藥物；反之，如果某些基因功能太強，則研發能抑制其活化的藥物，這就是所謂的基因體生物製藥（請參考Part 7）。屆時，人類展開基因治療也將成為可能。現在的醫生常說：「因為是遺傳所致，所以無藥可治。」但到了基因體計畫確實完成以後，情況將變成「因為是基因的問題，一定有辦法解決」，這也是人類基因體計畫的目標之一。
一些遺傳病有悠久的歷史，例如：亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s chorea)。日本每二十萬出生人口中有一例患者。每年日本的新生兒大約是一百二十萬人，所以全國每年約有六名亨汀頓氏舞蹈症患者出生。由於患者數量極少，一旦發病似乎就無
藥可救，所以傳統上都將這類疾病視為不治之症。在很多專業領域中，很多醫生似乎都抱著此種態度：「遺傳疾病，如何能治？」
另一方面，「癌症」占據著人類意外死亡原因的第一位。
全日本登記在冊的糖尿病患者中，就有七百萬人；也有統計宣稱30％的日本國民患有過敏症；高血壓患者更超過兩千萬人。
科學研究顯示，上述所有健康問題都與基因有關，因此，遺傳學和基因的研究，對醫療領域的影響和衝擊遠比其他領域大得多。今後，藥物等治療法的研發，也會越來越傾向於基因方面的研究。其在醫學上的重要性也將更加明顯！
人類基因體存在個別差異
人類基因體計畫的目標，在於探知人類共通基因體的構造和機能。一旦知道了標準的基因體構造，再回過頭來發現基因體的個人差異，就會變得相當簡單。何謂基因體個別差異？具體來說，就是指攜帶遺傳訊息的DNA 鹼基序列上的差異，也叫DNA 多型性（DNA polymorphism；請參考Part 6）。人類基因體存在很多DNA 多型性，其中一部分會對基因的作用方式產生影響，繼而造成個體的多面向顯著差異。生活中有的人酒量很好，有的人則不勝酒力；每個人有不同的血型……諸如此類的個人差異，其實全都是基因不同的緣故。
藥物對每個人的療效，也存在著個別差異，這就是為什麼抗癌劑在某些病患身上產生強烈的副作用，而對某些病患顯得很有療效的原因。研究顯示，這樣的個別差異往往只是因為個體間某一個基因鹼基序列上的差異所致。基因序列上的單點差異，被稱為「單一核苷酸多型性」(single nucleotide polymorphism,
SNP)（圖1.2）。亦即，除了副作用，藥物對患者是否具有療效，也是由基因所決定。基於此點，調查基因可作為選擇藥物的重要依據。
完全比照個人特點的個人化醫療
不僅是藥物，治療方法也是可以選擇的。人類即將開啟結合患者基因狀況，選擇最佳藥物和治療方法的新時代。以肥胖為例，醫生針對不同患者，可以制定出不同的應對方法。「你的基因型在能量代謝方面不夠活躍，請加強運動」、「你抑制食
慾的基因活化較弱，最好採用能增強飽腹感的魔芋療法」等。
糖尿病或高血壓等生活習慣病，以及各式各樣與「癌症」相關的基因病，正逐一被發現。未來，醫生可以根據基因狀況及早預見一個人的患病風險，甚至能在其幼年時期就對父母提出科學建議。例如：「這孩子很容易罹患高血壓，請幫助其養成食用低鹽、清淡食物的習慣。」如果不讓孩子從小習慣淡味料理，將來對薄鹽少味的飲食結構就會難以忍受。反之，如果從小就習慣了淡味料理，因為飲食習慣而罹患高血壓的風險，將會大大降低。如果某人患乳腺癌或大腸癌的風險較高，那麼到了特定年齡，就要接受縝密的檢查，以利早期發現和治療。
顯然上述情形都是依據個人基因特徵，進而對病灶所採取的專屬診斷和治療，所以，屬於訂製醫療。在美國，完全比照個人特徵採取的醫療行為，被稱為「個人化醫療」(personalized medicine)。
DNA 晶片實現理想醫療
父母其中之一患有糖尿病，或母親患有乳腺癌，透過相關基因的檢查，可以了解子女罹患相同疾病的可能性。就算使用現有的技術，也能在某種程度上找到因應對策。
然而，一個沒有家族病史的人，若要全面評估自己罹患各種生活習慣病或癌症的風險時，情況就不是這麼簡單了。因為這需要對大量的基因進行徹底檢查，現有的技術條件顯然難以勝任如此龐大的工程。現在檢查一個基因需要花費數萬日圓，更遑論以眾多國民為對象、展開基因方面的健康檢查了。於是，DNA 晶片(DNA chip) 的問世，成為世人關注的焦點。DNA晶片能夠將幾千、幾萬種的SNP 集中，做一次完整而徹底的檢查。
若能以相對低廉的價格，一次完成幾千、幾萬種與發病或藥物副作用相關的SNP 檢查，這無疑是預防疾病和早期治療最理想的診斷法。DNA 晶片的誕生，將使這種理想變為可能（請參考Part 6）。
PART3 基因決定性狀與疾病
3.3 常見疾病和基因的關聯
過敏症和特異反應
根據最近的調查顯示，東京約有20％的居民一直以來飽受杉樹花粉症的困擾，有42％的3 歲兒童患有過敏症和特異性疾病。其他調查聲稱，30％的日本人罹患了過敏症和特異性疾病，堪稱是國民病。
杉樹花粉症是環境影響，還是體質所致？
患有杉樹花粉症的人，只要搬到沒有杉樹生長的南太平洋孤島居住，過敏症狀就會消失吧！那麼，是不是說過敏症屬於單純的環境問題呢？其實不然！ 20％的民眾患有花粉症，而剩下80％的人都是正常的，根本原因在於每個人的體質不同。有的體質容易罹患花粉症，有的則不會。體質是每個人的基因特徵表現，所以，花粉症本質上是基因的問題，環境（花粉）只是引發症狀的導火線而已。過敏症是基因和環境兩者共同作用下的多因子病（請參考3.2 單元）。
的確也有杉樹花粉症的患者移居到沒有杉樹的南方島嶼之後，最初幾年或許可以安心度過，但幾年之後，該患者可能就對某種熱帶植物的花粉開始產生過敏反應。那麼，搬到歐洲如何？北歐有白樺，巴爾幹地區有椴樹，各區域往往都有當地花粉症的主角。所以，想要仰賴遷居來杜絕花粉症是非常困難的。
也就是說，本身具過敏體質的人，不管居住在什麼地方，總會與當地生長的某些花粉產生反應。不僅花粉症，其他過敏症的本質也是如此。
免疫反應和過敏症
生物都有一套免疫系統，當細菌或病毒入侵時，這套系統就會把它們殺死或讓它們變得無害，繼而達到自我保護之目的。過敏症，例如花粉過敏症，就是當花粉到達鼻黏膜時，身體將它誤認為有害物質，激起免疫系統啟動的過度對抗反應。
杉樹花粉顆粒較大，不會直接滲入黏膜內部。待花粉中的水溶性蛋白質等溶解之後，才滲入黏膜內側開始作為「抗原」行動起來。但是，如果存在擁有應對杉樹花粉的抗體，例如：免疫球蛋白E (immunoglobulin E, IgE) 的肥大細胞(mast cell)，那麼肥大細胞會被活化並釋放出組織胺(histamine)、白三烯素(leukotriene)等化學傳導物質（圖3.9）。
這些化學傳導物質（指致過敏物質）可導致附近的微血管擴張，通透性增加，水分從四周滲出等，致使皮膚或黏膜腫脹，引起鼻塞。由於眼鼻搔癢難耐，神經刺激會引發打噴嚏，
黏液的分泌還導致鼻水流淌不止。生平第一次接觸杉樹花粉時，肥大細胞上還沒有附著應對杉樹花粉的抗體（圖中的IgE），所以，什麼也不會發生。但是，隨著花粉侵入的次數逐漸增多，對抗杉樹花粉的抗體就會形成，並附著在肥大細胞表面。
當過敏反應發生在支氣管部位時，黏膜腫脹，再加上平滑肌收縮加劇，支氣管會變窄，引起呼吸困難，甚至引發哮喘。吃魚後皮膚表面有時會長出蕁麻疹，這是由於被消化吸收的魚蛋白質隨血液被輸送到皮膚部位的緣故。如果攜帶魚蛋白抗體
的肥大細胞處在皮膚部位，它就會啟動前文提到的過敏反應。與過敏反應相比，特異性反應更多是發生在皮膚或黏膜上更淺層的部位，原理和過敏基本相同，但人類對它的了解還遠遠不夠。
過敏體質為何會蔓延
過敏體質往往被視為對本人有害無益，那為什麼這種體質還會在人類進化過程中逐漸蔓延呢？研究顯示，具過敏體質的人，其免疫系統對寄生蟲會發生猛烈的反應，致使寄生蟲很難在人體內安身。在食不果腹的原始時代，這一特性對於兒童保住脆弱的生命顯得非常重要。能否對付搶奪營養的寄生蟲事關生死，減少了寄生蟲就等於增加了存活下來的機會。所以，過敏體質的基因會延續下來。
肥大細胞的反應性存在個人差異，亦即，反應性越高，就越容易發生各式各樣的過敏反應。過敏反應的主角是免疫球蛋白E (IgE)，它的生成主要依賴於B 淋巴球。研究發現，一種叫介白素4 (interleukin-4, IL-4) 的物質會促成免疫球蛋白E 之生成，而介白素12 和干擾素(interferon) γ 則會阻撓其生成。當阻撓免疫球蛋白E 生成的兩種物質的基因功能減弱時，IL-4 的受體就很容易引發全面性的過敏反應（安保，2001；矢田，2001）。
肥胖和死亡四重奏
各位讀者可能都聽過「死亡四重奏」這種說法吧！肥胖往往容易引發糖尿病、高血壓、動脈硬化，而這四種疾病統合時，患者就離死不遠了，「死亡四重奏」表達的就是這層意思。事實上，肥胖的罹病風險豈止這些。男性肥胖者還容易患膽結石、痛風、大腸癌和前列腺癌；女性則容易罹患乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等。由於免疫力降低，對感冒和流行性感冒的抵抗力也相對減弱。隨著體重增加，膝關節也容易出問題。糖尿病和動脈硬化還可能導致失明、（血管障礙造成的）下肢截肢、心肌梗塞、腦梗塞、腎臟病變（必須依靠洗腎）等，可以說，肥胖簡直是疾病的大本營。
使用BMI 來評價體重
什麼樣的體重才是最理想？使用身體質量指數BMI(body mass index) 可以做出判斷。身體質量指數是用體重(kg) 除以身高(m) 的2 次方後獲得的數值。BMI 在22 上下最佳，18~25 屬於正常，超過25 即為肥胖（肥胖學會）。順帶一提，身體質量
指數以22(25) 為準，身高170cm 的人，理想體重應該是64(72)kg，160cm 的人應該是56(64)kg，155cm 的人應為53(60)kg 左右。
一些本來就很瘦弱的女性卻老是覺得「胖」，所以一直強迫自己瘦身，這樣做只會適得其反。BMI 不斷下降之後，身體可能採取自我保護機制──已經營養不良了，除了勉強維持生命活動之外，其他方面一概不再消耗能量。如此一來，女性可能中止排卵而無法受孕。長此以往，很容易帶來各種健康問題。例如：骨骼變脆引發骨質疏鬆症，血管變脆使得發生腦溢血的風險大大提高等。大家見過像烏龜一樣佝僂著背的老婆婆吧？那就是骨質疏鬆症造成的。熱中瘦身的女性朋友，難道妳希望自己將來變成那副樣子？
食物進入人體經消化、吸收轉化為能量，這些能量首先用於維持體溫、呼吸、循環等基本生存所需（基礎代謝），其次是用於運動和思維活動，如果還有最後剩餘，就會以脂肪等型式被儲存在我們體內。表面上看，當人體吸收的能量大於消耗的能量，人就會發胖，反之就會變瘦。但是，事實並非如此簡單，因為這個過程還受到許多基因的影響。與肥胖相關的基因
瘦體素(leptin) 荷爾蒙可謂是與肥胖相關的基因龍頭。瘦體素是由脂肪組織分泌的一種荷爾蒙，其受體位於腦部之下視丘(hypothalamus)。接收到訊息後，瘦體素在下視丘向食慾中樞傳遞飽腹訊號以降低食慾，同時還使交感神經興奮起來增加能
量消耗。我們可以將瘦體素解釋為這樣一條指令：「體內已經有足夠的脂肪，不要再吃了。快快消耗能量吧！」（圖3.10）
癌症是基因所致，還是環境使然？
吸菸的人罹患肺病的風險很高，廣島、長崎原子彈爆炸受害者，和切爾諾貝利核電站核汙染地區的居民，多發甲狀腺癌等各種「癌」。大氣臭氧層破壞，達到地表的紫外線增多後會讓人患上皮膚癌。這些訊息似乎都讓我們感覺到：「癌」完全是環境影響所致。然而，事實果真如此嗎？
附帶一句，除了皮膚，食道、胃腸等中空器官內表面也都覆蓋著外胚層表皮細胞。表皮細胞上形成的惡性腫瘤性病變就是「癌」。中胚層的肌肉等部位形成的病變叫「肉瘤」，血球或骨髓的白血球惡性病變稱為「白血病」，淋巴腺等處的淋巴球惡性病變形成「淋巴瘤」。綜上所述，惡性病變並且長出腫瘤的疾病或許都可統稱為「癌」。
「致癌基因」和「抑癌基因」
與「癌」相關的基因包括「致癌基因」和「抑癌基因」。前者發生突變會促使細胞朝「癌」的方向發展。這類基因的作用就像是汽車的加速器。例如：有的致癌基因發生突變之後，會大大加速細胞的增殖速度。RAS 基因突變就是有名的典型例子。
有時候，致癌基因會朝著其他活躍基因的附近移動，透過相互轉位（2 條染色體相互交換連接）來提高自身的活化（圖3.13）。亦即，在經過轉位的2 條染色體各自的切口附近，一邊是致癌基因，一邊是活躍的基因。另外，致癌基因有時也會透過不斷增加自身的轉錄來提高機能。
抑癌基因是抑制細胞任意分裂、增殖的基因，擔當的職責相當於汽車的煞車系統。如果抑癌基因失去機能，同樣會導致「癌」的發生。
遺傳性（家族性）的「癌」是如何形成的呢？一種是修復DNA 損傷的基因發生異常所致。細胞分裂時，DNA（雙螺旋鏈）先進行複製，接著分裂為兩個細胞（請參考Part 4）。複製錯誤可能恰恰在此時造成DNA 損傷。另外，紫外線或放射線等環境突變也可能造成DNA 損傷（圖3.14）。
正常情況下，細胞都具有修復DNA 損傷的機能。可是，如果擔當修復的基因發生變異，則會造成各式各樣的基因損傷在體內不斷累積。另外，致癌基因或抑癌基因損傷的細胞偶爾也會發展成「癌」。修復機能異常以隱性遺傳的形式在家族內延續，結果造成「癌」也以相同的遺傳型式傳遞下去。無法修復紫外線造成DNA 損傷的色素性乾皮症（包括多個種類）就是明顯例子。
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