▎第二章 重新定義認知衰退（節錄）
當我的朋友莎拉告訴我她母親認知衰退數十年，並且在六十二歲退休後病情加劇時，我想起了我的外公。看著親人的心智逐漸凋零，不管在精神上或情緒上，都讓人難以承受。很多人的認知是緩慢的走下坡，就像長時間拖延的慢性病，但也有些人衰退得又急又猛，有如事故造成的創傷。
發現親人有認知問題時，家人的第一個反應往往是：這種情形是什麼時候開始的？怎麼會這樣？我該怎麼做來幫助他呢？當莎拉發現母親的大腦有狀況時，她就是這麼問自己的。她形容母親的短期記憶「嚴重故障」了。很有意思，我們會用疼痛、阻塞、腫瘤或腫脹這類字眼，來描述大多數疾病，但是說到失智症，我們卻經常像莎拉一樣，使用這種機械化的比喻。莎拉最早注意到的現象，是母親經常喊錯孫子的名字，把科林叫成科納。慢慢的，她開始排斥與人來往，煮飯、打掃或個人衛生這類生活事務也不管了。她過去曾有輕度憂鬱症，但焦慮和情緒化的程度從來沒有這麼嚴重過。而且她愈來愈口無遮攔，經常說些很傷人、粗魯或不合宜的話，甚至爆粗話。退休後，她大部分時間都選擇待在家裡，漸漸的便跟朋友疏離了。她寧願看電視而不看書，也不出門散步或是到她最喜歡的海邊去。莎拉還從事全職工作的父親只好把家裡的雜事全攬下來。當我和專家們聊到莎拉母親的故事，他們都表示對這些症狀不陌生。病情的發展似曾相識，患者先是出了些小失誤，接著便愈來愈退縮。
當莎拉的母親開始開車出去會迷路，買東西後忘了車停哪裡，或是以為自己是走路去的，所以把車子落在停車場後，他們沒收了車鑰匙。她的情緒也開始改變。莎拉的母親一直有憂鬱傾向，這讓莎拉不禁好奇，母親的心智問題是不是長期憂鬱症沒好好治療造成的。還是她每天都會喝點酒的緣故？還是缺乏運動呢？她從年輕時就因飲食失調導致營養缺失，雖然接受過治療，但問題一直存在。缺乏社交活動、缺少興趣和有挑戰性的工作，是不是病情加速惡化的原因？數百萬個家庭都有這些疑問，但一直沒找到滿意的答案。
莎拉的故事揭露了一個事實——我們不知道認知衰退是怎麼發生的，也不知道它接下來會如何發展。原因很可能林林總總，沒有哪一個因素是罪魁禍首。我們缺的不是各種理論，而是一個明確的答案。倒是有一點愈來愈清楚，那就是早在症狀出現的幾年前，甚至是數十年前，衰退就已經發生了。這是個很重要的概念：一個年僅三十的人可能已開始步向阿茲海默症，卻不自知。五十歲以前的人通常不會想到失智症，或是擔心自己罹患失智症，因此讓年輕世代注意這個信息，並開始調整生活習慣，會有助他們預防認知衰退。
自從德國精神病學家愛羅斯．阿茲海默（Aloysius Alzheimer）首次以他的姓氏為阿茲海默症命名到現在，已經過了一百多年，這期間我們的醫學有很大的進展，卻依舊無法找出引起阿茲海默症的確切原因。這除了讓我們再次感慨人類是極為複雜的生物，也意味著導致阿茲海默症的原因是因人而異的。莎拉的母親和我外公都確診罹患阿茲海默症，但病因可能完全不同。就像癌症一樣，導致某個人罹患乳癌或大腸癌的原因，在另一個人身上不見得成立。造成特定癌症的途徑有無數種，失智症也是如此。儘管如此，在深入探討數據後，我們對如何降低失智症罹患風險，還是有很好的見解和策略。
為了更了解這些策略，我們有必要再次檢視關於阿茲海默症的各種理論。其中一個是大部分人都聽過，幾十年來一直獨佔鰲頭的類澱粉蛋白假說。類澱粉蛋白，更精確的說是β類澱粉蛋白，是一種累積在大腦的黏性蛋白斑塊，會破壞大腦細胞用以相互溝通的突觸。只不過以這個理論為基礎的治療方法，包括各種消滅這些斑塊的藥物，在臨床治療上都失敗了。二〇一七年，默克藥廠（Merck）決定終止原本看好的阿茲海默症藥物研究的同時，梅約診所（Mayo Clinic）的神經學專家大衛．諾普曼（David Knopman）醫生告訴彭博資訊公司（Bloomberg），「清除失智症患者腦內的類澱粉蛋白，就好比在牛都跑了後才決定關柵門。」
這個疾病的發展比我們以為的要複雜多了，病因顯然不只一個。研究人員也探究了認知衰退究竟單純是正常老化的結果，還是大腦某個路徑退化造成的。近期一點的研究則專注在感染、受傷、營養缺失、長期代謝異常或接觸到有害化學物質等，會刺激免疫系統、引起發炎反應的事件。接下來，你還會一再讀到「發炎反應」這個關鍵詞。你會發現，所有關於大腦衰退的理論都是由發炎串起的。事實上，不光是大腦疾病，大部分疾病都是如此。一旦你明白了當中的理論，就更能理解我要談的降低風險的策略。
接下來，我會花點時間帶大家快速瀏覽造成異常認知衰退最常見、也最可能的原因。在瀏覽這個清單的同時，你也會得知遺傳、生活型態，以及環境因素各有什麼樣的影響。
►大腦開始崩壞的八種（可能）方式
這裡列出的因素可能都只是問題的一部分，每個因素的影響程度會因個人的危險因子而異。
►►類澱粉連鎖假說（The Amyloid Cascade Hypothesis，簡稱ACH）
多年前，愛羅斯．阿茲海默醫師記錄了一名罹患「怪異疾病」的五十一歲婦女，她嚴重失憶、行為詭異，而且心理變化難以解釋。他為這個如今令人聞之色變的疾病，留下了最初的文件記載，最後這個疾病以他的名字命名，載入歷史。解剖過程中，阿茲海默醫師發現病人的大腦嚴重萎縮，而且神經細胞周圍有異常沉積。在這份一九〇七年的報告中，他稱這些沉積為「老年斑塊」，我們現在知道它們是β類澱粉蛋白累積而成的。經過了一百多年，這些類澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結，依舊是阿茲海默症最典型的特徵。你可以這麼想：在阿茲海默症患者的大腦內，類澱粉蛋白斑塊會在神經細胞和神經纏結間堆積。神經纏結是大腦細胞內部的纖維糾纏，主要成分為tau 蛋白。（β類澱粉蛋白是在一九八四年發現的，tau蛋白則在兩年後發現。tau蛋白是大腦細胞的一種極微小成分，對大腦細胞的穩定性和生存扮演重要角色；後面會對tau蛋白加以詳述。）
接下來這部分比較複雜：我們的大腦其實是需要類澱粉蛋白和tau蛋白的。健康的類澱粉蛋白和tau蛋白是健康大腦的一部分，它們能確保大腦細胞的食物供給無礙，重要化學物質在細胞間傳遞順暢。但是當它們的結構在蛋白質折疊的過程中出錯而產生缺陷時，便會黏成一團，這時問題就產生了。當類澱粉蛋白像拉鍊的牙一樣，交錯咬合成密不透水的繩索時，這些類澱粉纖維便成了有害物質。它們像拉鍊緊緊咬合無法分開，黏在一起後形成了危險的斑塊。根據類澱粉連鎖假說，導致阿茲海默症的正是這些堆積的斑塊，雖說科學家還不確定它是如何發生、或是為什麼發生。只不過，清除β類澱粉蛋白的藥物並未在人體獲得期待中的效果。一連串的臨床失敗讓這個假說漏洞百出，β類澱粉蛋白顯然無法道出故事的全貌。另外，有些大體在解剖時發現了類澱粉蛋白斑塊，但死者生前的認知能力絲毫沒受到影響。雖然這有可能是記憶儲備的結果（之後會進一步介紹），但事實是：我們並不知道類澱粉蛋白在阿茲海默症中究竟是因，還是果。
在阿茲海默症的世界中，「獨角獸」指的是在大腦解剖時，只發現斑塊和纏結造成的傷害的病人。意思是很少失智症患者的大腦只出現單一種傷害：我們可以在老化的大腦中，找到各種可能引起阿茲海默症的變化。這個疾病的複雜程度，迫使科學家重新思考他們做研究和尋找治療方法的方式。科學家恐怕不會找到一個通用的解決辦法，比較可能的結果是：失智症有許多不同類型，也因此需要不同的治療方法。
基因遺傳也可能是因素之一。某些基因異常，像是前類澱粉蛋白基因（amyloid precursor protein，簡稱APP）、早老素蛋白1（presenilin 1）和早老素蛋白2的編碼發生突變，都可能生成過多β類澱粉蛋白，造成早發性阿茲海默症。南美洲某個家庭中，有許多成員都在四十七歲左右出現認知障礙，五十一歲左右發展成失智症，並在六十歲左右死去。科學家研究了世界各地有明顯家族傾向的患者的基因突變，發現在當中偶爾會出現帶有早發性阿茲海默症突變基因，但由於受了其他罕見基因突變的保護，始終沒有表現出認知退化病徵的幸運兒。他們的大腦雖有阿茲海默症患者的神經特徵，卻沒有認知衰退的跡象。
透過了解阿茲海默症的自然史和基因基礎，我們希望不只為帶有阿茲海默症基因突變的人，也為那些沒有基因突變、但仍罹患了失智症的人，找到新的藥物或基因療法。這些類澱粉蛋白相關基因和它們的產物相當複雜，牽扯到的功能甚至不侷限在大腦神經元。研究這些基因並不容易，但我們愈是了解它們如何操控和引起阿茲海默症，就距離找到解決方法更近一步。你或許聽過APOE基因和阿茲海默症的關係；這些只是眾多與晚發性（發生於六十五歲之後的）阿茲海默症相關基因的一部分。我稍晚會更詳細的介紹這些基因。
雖然早發性阿茲海默症受基因遺傳的機率較高，但晚發性阿茲海默症也可能受到基因影響。身體會隨年紀變得脆弱的原因之一，是我們的DNA修復系統效率變差了。例如我剛才提過，像拉鍊般的類澱粉蛋白分子，一開始可能只出現在一小段胺基酸鏈上，但是隨著年紀增長，修復酶的速度跟不上了，出問題的部分便會愈來愈多。癌症的情形也是如此：隨著年紀增長，DNA的修復能力變差，當基因突變不斷累積，發生惡性腫瘤的機率也就提高了。科學家正試著藉由了解這些問題，一步步找出造成阿茲海默症的原因。一個由加州大學洛杉磯分校教授大衛．艾森柏格博士（David Eisenberg）領導的國際團隊，希望這樣的探索有一天會引領我們找到新的治療方法。
►►tau蛋白和纏結
神經纖維纏結代表tau蛋白出了問題。相對於類澱粉蛋白是堆積在大腦細胞「外側」，tau蛋白有時被比喻成大腦細胞「內部」的火車鐵軌。它們的工作是穩定大腦內的神經細胞，並協助不同腦區進行溝通。但是當它們發生化學變化，就不再對神經細胞有利了。有缺損的tau蛋白會糾纏在一起，對大腦不再是助益，而是負擔。tau蛋白的聚集與擴散型態和類澱粉蛋白不同，所以部分科學家持續在找同時包含tau蛋白的理論，而不單單看類澱粉蛋白。近期研究甚至以「板機和子彈」來比喻這種理論——類澱粉蛋白是板機，tau蛋白則是子彈。
tau蛋白也被認為和慢性創傷性腦病變（chronic traumatic encephalopathy，簡稱CTE）有關。這是腦部反覆遭受衝擊造成的退化性腦疾，患者會有行為異常、沮喪、記憶喪失和失智等問題。在從事如拳擊、摔角、足球、美式足球等身體碰觸多的運動的職業運動員中，慢性創傷性腦病變特別常見。二〇一九年，參加過世界杯的退役明星足球員布蘭迪．查斯頓（Brandi Chastain）和蜜雪兒．阿科爾斯（Michelle Akers），發起了一項以退役女足球明星為對象的研究。她們想要知道她們的「老年失智」是不是有跡可循。兩個人在球場上都會用頭去頂球，也有過多次頭和他人的頭相撞，或是頭撞倒地的經驗。這項研究由波士頓大學醫學院神經學教授羅伯特．斯特恩（Robert Stern）主導，目的是探討這些頭部碰撞是否會影響認知能力。關於tau蛋白研究的第一個突破性時刻，發生在二〇一三年十一月，加州大學洛杉磯分校的一個醫療團隊發現，時年五十九歲、曾入選名人堂的前達拉斯牛仔隊頂尖跑衛東尼．多塞特（Tony Dorsett）患有慢性創傷性腦病變，並在大腦掃描時發現濃度異常高的tau蛋白。這是患者尚在世時，就診斷出患有慢性創傷性腦病變的最初案例之一。
傳染性蛋白顆粒（prion）也逐漸在討論斑塊與纏結時被提及。這是另一種出現在大腦的蛋白質，它會導致其他蛋白質（如β類澱粉蛋白和tau蛋白）折疊時出錯。幾個和傳染性蛋白顆粒有關的疾病都是感染造成的，而且都有致死的能耐，其中最廣為人知的，是吃了受感染的肉造成的庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease，俗稱狂牛症）。有些研究人員正在研究類澱粉蛋白和tau蛋白是否會以傳染性蛋白顆粒的形態存在於大腦，迫使正常蛋白質折疊時發生異常、形成纏結，最後導致阿茲海默症。
►►血流（Blood Flow）
斑塊（有時纏結也是如此）在有嚴重血管（包括動脈和靜脈）疾病的患者身上較常見，也較嚴重。這意味著阿茲海默症的發展或許和大腦血流異常有關。血流灌注不足（hypoperfusion），也就是進入大腦的血流減少，一直被認為是造成斑塊和纏結的原因之一。也許是血流灌注不足會在神經細胞和支持它們的神經膠質細胞（glia）引發危機，導致細胞變質，從而造成認知衰退。別忘了，我們的大腦是血管密度極高的器官，需要循環系統不斷提供養分和氧氣。任何影響大腦血流的因素，從吸菸到膽固醇過高，都會嚴重影響大腦功能，增加衰退的風險。
此外，阿茲海默症的血管假說或許也可以解釋，為什麼高血壓或有中風病史的人，比較容易罹患阿茲海默症。高血壓會對通往大腦的動脈造成細微傷害，進而減少流經大腦的血液和氧氣。血流不足而導致大腦無法獲得所需能量時，問題就產生了。有研究指出，血腦屏障是大腦微血管內的半通透性屏障，它受損時，流到大腦的血液會減少。由於大腦實在太珍貴了，所以它不只受到頭顱和腦脊髓液保護，還有血腦屏障有效的將大腦的血液供應和身體的血液供應分開來。這層屏障功能正常時，會讓氧氣、葡萄糖等大腦所需的分子通過，但是將較大且有時有毒的分子隔絕在大腦外。萬一屏障出現漏洞，有害的大分子便會進入大腦，在裡面累積。這時，大腦會慢慢腫脹，使得顱內的壓力升高，對通往大腦的血流行成阻力。大腦無法獲得足夠的含氧血，神經元和神經膠質細胞再度陷入危機，這將讓大腦再次腫脹、受損，並且形成更多β類澱粉蛋白斑塊和tau 蛋白纏結。最近有研究指出，血腦屏障出現漏洞時，海馬迴會變得特別脆弱。由於失去了保護，來自血管的有害物質便能進出神經元，加劇記憶喪失和認知障礙的情形。
►►新陳代謝異常
失智症的另一個危險因子是廣泛的新陳代謝異常。據估計，美國成人有將近三十五％的人（六十歲以上有五十％）患有新陳代謝症候群，這是一系列你不想遇到的健康狀況，包括肥胖、高血壓、胰島素阻抗、第二型糖尿病和血脂異常（壞的膽固醇太多，好的膽固醇太少）等。二〇〇五年開始，就有研究人員著手尋找糖尿病和阿茲海默症罹患風險之間的關係，特別是糖尿病未受控制，血糖濃度長期過高的情形。由於阿茲海默症患者的胰島素大多有問題，有些人甚至稱阿茲海默症為「第三型糖尿病」。胰島素是將葡萄糖送進細胞供它們使用的荷爾蒙，缺少胰島素，細胞便無法吸收它們用以產生能量、賴以維生的葡萄糖。第一型糖尿病屬於自體免疫疾病，病因是患者用來製造胰島素的特化胰臟細胞受損，無法製造胰島素，最後只能藉由自行注射來提供身體胰島素。第二型糖尿病的特徵則是長期血糖濃度過高，因而導致胰島素分泌急劇增加，最後造成細胞對胰島素脫敏。就像進到一個音樂很大聲的房間，讓你不得不摀住耳朵，這就是細胞對胰島素過多時的反應：乾脆關閉用來接收胰島素的受器，讓它無法進入細胞。所以第二型糖尿病的患者雖然有能力製造胰島素，但是他的細胞卻不領情（我們稱這種情形為胰島素阻抗），最後患者的葡萄糖仍舊留在它不該待的血液中。第一型糖尿病是免疫系統出錯造成的，第二型糖尿病則多由飲食引起——攝取過多糖分和加工過的碳水化合物，使得胰臟必須不斷製造胰島素。科學上的發現指出，阿茲海默症有可能是西方高糖飲食的另一個潛在副作用。
第二型糖尿病患者罹患阿茲海默症的機率，是一般人的兩倍以上。那些處於糖尿病前期，或是患有新陳代謝症候群的人，發展出失智症前期或是輕微認知障礙的風險也較一般人高。不是所有研究都認同這個觀點，只不過證據一再累積，讓科學家不得不從不同的角度，更廣泛的看待大腦疾病的風險問題。
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