小生命─大腸桿菌解開生命奧祕

媒體推薦：文字優美，富有詩意。每一位受過良好教育的讀者，都應該閱讀齊默對這個領域的精心探索。
──《出版人週刊》

刺激、原創、說服力十足。
──《新科學家》

精湛……一本默默掀起革命的書。
──《波士頓環球報》

引人入勝……齊默巧妙地將我們和大腸桿菌共享的悠久根源，以及科學的最新視野連結起來。
──《紐約時報》書評

閱讀《小生命》就像在觀看萬花筒，它解釋了我們對大腸桿菌的理解如何幫助我們解開演化與人類本質的謎團。這本書所傳遞的資訊令人印象深刻，而它所激起的思考更是動人心弦。
──《新英格蘭醫學期刊》
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導讀：從細菌看生命

潘震澤

「瘋狂」的生物學家
「二十世紀是物理學的世紀，二十一世紀則是生物醫學的。」這句話，想必很多人都聽過，甚至也講過，但不一定會問為什麼。長久以來，生物學以觀察記錄等定性活動為主，與可以用儀器定量、寫成公式運算，並進行實驗驗證的物理化學相比，屬於軟性科學，地位也差上一截。

曾幾何時，生物學家也開始採用實驗方法，並藉由各種儀器之助，解開了許多生物構造與運作方式的謎題。生物學家發現，再怎麼複雜的生物，也是由幾種常見的元素，從原子、分子、細胞、組織、器官、系統等一層層由簡入繁建構而成。組成生物的化學分子，也都遵從已知的物理化學原理運作，與無生命世界並無差別。

然而，具有生命的生物確實擁有一些無生命物質所沒有的特性，像是生長、生殖、適應以及死亡等，讓人難以捉摸。而腦力發達、凡事都想求解的人類，會想像出精氣、靈魂、生命力以及來生轉世等觀念，來解釋奧妙的生命，亦無足為奇；迷信、神話與宗教也因此出現，至今仍在人類社會扮演重要的角色。

生物學研究雖然後來居上，成為當代顯學，但生物學家針對生命本質的探究，直接挑戰了傳統宗教的看法，而與衛教人士產生衝突。某個討論演化的英文網站，甚至出現如下反諷：「物理學家是好人，因為他們不會說什麼讓你不高興的事；玩弄基因的生物學家，則是把人類帶往地獄的瘋狂科學家。」

問題是：生物學家對於生命的看法，與一般人相比究竟有什麼顯著的差異？這樣的差異又如何造成？這兩個問題的答案，都可以從本書取得。


微生物的世界
「真實的生命都在細微處發生」是個文學比喻，也是科學事實。自十七世紀顯微鏡發明後，一個肉眼不可見的新世界，在人的眼前展開：不單是各種形狀大小各異的動植物，都由無數個細胞組成，甚至在空氣、土壤、水中以及人體內外，也有獨立的單細胞生物存在，其數量種類之多，更遠超過人的想像。

微生物的世界，從介於生命與無生命之間的病毒算起，涵蓋細菌、真菌以及動、植物在內，也不限單細胞生物。早先，生物學家以細胞內有無細胞核、粒線體等胞器為原則，將生物分成原核生物（prokaryotes）與真核生物（eukaryotes）兩大類；單細胞的細菌都屬於前者，多細胞的動植物及真菌（包括人類在內）則屬於後者。

早在微生物的世界被發現之前，人類就已經開始利用微生物了；無論是將果汁變成酒、酒變成醋，或是乳汁變成酸奶、乳脂變成乳酪等，都是微生物的作用。再者，許多傳染性惡疾，係由空氣及水中不可見的微小生物引起的想法，早在西元前一世紀就有人提出，但在沒有找出證據前，也只能歸入臆測之列。人類歷史上，不時出現奪命無數的瘟疫大流行；除了聽天由命，等疫情自然消退外，基本上人類是無計可施。

時至今日，病原菌理論已深入人心，針對微生物引起的疾病，也有各種預防、控制以及治療措施可用。至於應用在農業、食品業、製藥業以及工業的微生物，更是既多且廣。這一切進步，都要拜百餘年來的微生物學家所賜。二十世紀初科普作家狄克魯夫（Paul de Kruif）的名著《微生物獵人》（Microbe Hunters），介紹的就是這批人。

單細胞微生物雖然簡單，卻也「麻雀雖小，五臟俱全」，舉凡生物的特徵，一樣不缺。再者，微生物容易培養，且繁殖迅速，因此成了研究生命本質的最佳工具。早在一九二六年，荷蘭微生物學家克萊佛（Albert Kluyver）就說過：「從大象到丁酸菌，統統都一樣！」一九五四年，法國生物學家莫諾（Jacques Monod）更進一步引申：「對大腸桿菌來說是正確的發現，對大象也一樣。」

事實上，克萊佛與莫諾在發出上述豪語時，分子生物學尚未萌芽，所以他倆並不真正曉得細菌與哺乳動物之間，到底有多相近。他們只是想說服旁人（以及給自己壯膽），研究肉眼不可見的細菌，也是條瞭解生命的合理進路。四分之三世紀後的今天，生物學家早已接受生命具有共同起源的觀念，如今則是讓更多人知曉這個祕密的時候了。


大腸桿菌的世界
本書的主角：大腸桿菌，是微生物世界裡最為人熟知的一員，也是生物學家使用最廣、瞭解最多的一種微生物。生物學家在大腸桿菌身上的一頁發現史，可說是分子生物學發展史的縮影，更相當於生物科技的發展史。同時，大腸桿菌自身之複雜，以及與人類關係之密切，超過一般人最狂野的想像。

首先，大腸桿菌這個物種品系繁多，從對人類完全無害的K—12到可致人於死的O157:H7都在其列；甚至另列新種的志賀氏桿菌（Shigella）也與大腸桿菌系出同源，共享許多重要的基因，並可歸入大腸桿菌品系之一。至於大腸桿菌會有這麼多變異，乃是突變、基因橫向轉移，以及環境揀選下的產物；換言之，全屬演化之功。

拜快速繁殖之便，大腸桿菌成為研究微觀演化的最重要工具。在環境條件配合下，它每三十分鐘就可分裂一次。如果照這樣的增加速率持續下去，單一個大腸桿菌在三天內就能長成相當於地球質量的菌落。當然啦，環境中氧及養分的供應不足，及其自身排泄廢物的堆積，在在限制了細菌的增殖，但這種假想實驗也可讓人有個概念：微生物世界的數量及變化程度，遠非多細胞生物所能及其萬一。

多年來，生物學家利用大腸桿菌的簡單與方便，解開了基因的結構、編碼、開關以及線路等根本問題，並發現所有生物都使用相同的素材與原理。接著，生物學家利用在大腸桿菌當中精鍊的重組D N A技術，開啟了以基因工程為主的生物科技時代。在大腸桿菌的環狀染色體上嵌入各式各樣的基因，利用大腸桿菌快速的生長與複製能力，也就能製造出大量的基因產物：蛋白質；其中包括對人類有用的荷爾蒙、酵素以及藥物在內。這些能賣大錢的分子，也模糊了學術與商業的分界，給「清高」的研究人員染上了銅臭。

接著，大腸桿菌對於人類以及其他物種的基因組定序工作，也有間接貢獻：人造細菌染色體（bacterial artificial chromosome, BAC）的建立，有助於將任何的D N A片段增幅，以方便定序。如今，新一代的合成生物學家，則利用大腸桿菌為平臺，將好些來自不同生物以及具有不同功能的基因組合起來，形成線路，以執行特定功能。甚至有人更進一步，試圖在人造的脂肪膜球內，加入人造的染色體，以合成全新的生命。這樣的舉動，在相信生命是由上帝創造，因而神聖不可侵犯的信徒眼裡，自然是大逆不道，也才有「生物學家是瘋狂科學家」的反諷出現。


大腸桿菌教給我們的
生命源自單細胞生物的觀念，超越人的直覺與經驗；然而生物學家針對大腸桿菌以及地球上各種生命形式的研究，發現所有生物都來自共同的祖先，經過數十億年的演化分支，而形成如今龐大的生命之樹。尤有甚者，生命樹上不同分支的物種，還可能不斷有基因的橫向轉移，而形成網絡般的連結。

因此，在生物學家眼裡，人也是演化的產物，而不是什麼獨一無二的創造；人類的基因組裡，充斥著與其他物種相同的基因，甚至包括細菌與病毒的基因在內。人類的基因可輕易插入大腸桿菌染色體中，並進行複製；人體細胞也可以植入小鼠身上繁殖。在細胞的層面，人與大腸桿菌的差異有限，這可能是生物學家與一般人認知上最大的不同點。

詩人說：「一沙一世界，一花一天堂。」我們從大腸桿菌身上，又能看出什麼生命的本質呢？其實，就算簡單如大腸桿菌，活著除了吃喝拉撒、繁殖子代外，也有不少「智慧」存在。靠著簡單幾種接受器以及由系列基因形成的線路，大腸桿菌可以預測環境的改變，想辦法趨吉避凶。為了個體與族群的存活，大腸桿菌可是既自私又互助、好競爭且合作，與人類社會無異。當有外患存在時，少數大腸桿菌會製造大量毒素，並引爆自殺，以消滅敵人。當環境惡劣時，眾多大腸桿菌會形成稱為「生物膜」的群體構造，同舟共濟，以度過難關。

因此，從大腸桿菌身上，可以讓我們學會謙卑。人也是基因與環境的產物，而不是什麼不可侵犯的存在。唯一不同的，是人類文化的力量，將人提升至所有生物之上，因此也讓我們與生命的本質產生距離，而難以看清。如果人類從大腸桿菌的研究中能看清此點，將是大腸桿菌帶給我們最重要的禮物了。



第一章 簽名

我手上拿著一只圓盤形的透明盒子，望向窗外；舉目所見，生機盎然。院子地上鋪滿了牛毛草及三葉草；木槿樹的葉片張開，花朵盛放，以招攬陽光及蜜蜂。一隻橘色的貓潛伏在紫丁香樹叢下，仰望著毫無所覺的金翅雀。白鷺及海鷗在天上飛翔，鬼筆菌及傘菌則從地面突然冒了出來。上述這些東西都有個共同點，是岩石或河流、拖船或圖釘所沒有的，那就是：它們都有生命。

這些活著的東西擁有生命這點，看來顯而易見，但活著到底代表什麼意義，卻不盡然容易瞭解。白鷺體內的所有分子是如何運作而讓牠活著？這可是個好問題，如果你曉得目前科學家只解開了一小段白鷺D N A編碼的話，問題就更難回答了。至於地球上其他大多數生物，也同樣神祕難測。甚至對於我們自己，瞭解也有限。如今，我們已經讀取了整個人類的基因組，也就是組成智人（Homo sapiens）的處方：人類D N A上三十五億個鹼基對的排列。在這一大卷基因之書裡，科學家找到了大約一萬八千個基因，每個都攜帶了負責製造人體的蛋白質編碼。只不過其中三分之一的基因是做什麼的，科學家還沒有頭緒；至於對其餘多數基因，也只有膚淺的瞭解。然而我們的無知，還不止於針對負責蛋白質編碼的基因而已；這些基因總加起來，只占人類基因組的百分之二，D N A其餘百分之九十八的部分，還都是鮮有人探索的蠻荒地帶。

在整個地球上，只有少數一些物種不在上述說法之列。其中最大的例外，就活在我手中的塑膠盒裡。這個盒子又稱為培養皿，與我窗外所見的繽紛生命相比，看來死氣沉沉。幾粒小水珠附著在塑膠蓋子的底面，塑膠盒的底部是一層瓊脂（洋菜膠），那是用死去的藻類，加上糖以及其他物質所形成的堅實、灰色膠狀體。瓊脂表面躺著一行淡金色的小點，有如點描的花飾；其中每一點都由數以百萬計的細菌組成。該菌種在過去一世紀來，已被科學家研究得十分透澈；科學家對它的瞭解程度，幾乎勝過了地球上其他一切物種。我把該菌種當成我的指南，一塊甲骨文，可以告訴我生物與無生命物質之間的差別，以及掌管所有生物的法則，不管是細菌、白鷺，還是好奇的人類。我把培養皿翻過來，底下貼著一片膠帶，上頭寫著：「大腸桿菌K—12（P1品系）」。

我是在訪問耶魯大學的奧斯朋紀念實驗室（Osborne Memorial Laboratories）時，獲得手上這個大腸桿菌（Escherichia coli）培養皿的。奧斯朋紀念實驗室位於耶魯大學校園裡一棟像堡壘的建築，其三樓的實驗室裡，擺滿了讓人掩鼻的培養箱及暗色的培養瓶。一位名叫莫瑞爾的研究生戴上紫色手套，把兩個培養皿放在實驗臺上；其中一個是消毒過無菌的，另一個則帶有長滿了大腸桿菌的混濁軟糊。她拿起一根前端彎成環狀、帶有塑膠把柄的鐵絲，放進點燃的本生燈火焰裡加熱；鐵絲給燒成橘色而發光。然後她把鐵絲從火燄移開，讓它冷卻之後，再把它伸入那層軟糊中。接著，她把乾淨的培養皿打開，把鐵絲環上的一小塊糊狀物，在無菌的瓊脂上劃上幾道，然後轉個方向，再劃上幾道；如是三四回，好似簽名一般。塗抹完後，她把第二個培養皿的蓋子蓋上，並用膠帶封好。

她把培養皿交給我，並對我說：「你大概明天就可以看到有些菌落長出來了。再過幾天，它就會變得黏乎乎的了。」

感覺上，莫瑞爾交給我的是塊點金石。我手上培養皿裡無生命的瓊脂，由於出現新的化學作用，而開始燃燒起來。舊的分子被打了開來，又給鑄成新的；培養皿裡空氣中的氧分子不見了，二氧化碳以及顆粒狀的水珠給製造了出來。生命也就在其中生了根。如果我的眼睛像顯微鏡一樣，我將看到莫瑞爾給我的幾百個大腸桿菌，在培養皿裡漫遊、進食以及生長。其中每一個長得都像一艘微型潛艇，外圍由脂肪及糖分子組成的外膜包覆著。它拖曳著每秒鐘轉個上百次、類似推進器的尾巴前進。內部則裝了上千萬個分子，既合作又競爭地促成它的生長。等到長到一定長度，它就會乾淨俐落地一分為二。它會一分再分，形成一個微型的王朝。等這些王朝長得夠大時，就形成肉眼可見的金黃色斑點。這些斑點總加起來，就顯現出活生生的莫瑞爾簽名軌跡。

如果你只在食物中毒事件的新聞報導中，才看過大腸桿菌的名字，那麼我說用它來作為生命的指南，似乎是個奇怪的選擇。有些大腸桿菌品系確實具有致命性，但大多數是無害的。我的腸子裡就有數十億個大腸桿菌與我和平共存，你的腸子裡也有那麼多；幾乎地球上每個溫血動物體內，都有那麼多的大腸桿菌。說了這麼多，整個地球上大約有十的二十次方那麼多數量的大腸桿菌。它們存活在河流、森林以及住家後院。同時，它們也活在數以千計的實驗室裡，在發酵的培養瓶裡得到滋養，以及被塗抹到培養皿上。

從二十世紀初，科學家就為了想要瞭解生命的本質，而開始研究無害的大腸桿菌品系。其中有些人由於這樣的研究工作，在二十世紀後期前往斯德哥爾摩領取了諾貝爾獎。往後幾代的科學家則對大腸桿菌的存在，做了更深入的探討，仔細研究了它所攜帶的四千個左右基因，也發現了更多生命的法則。我們在大腸桿菌身上開始認清，基因如何必須攜手合作以維持存活，以及生命如何挑戰宇宙對於無秩序以及混沌的偏好。作為單細胞微生物，大腸桿菌看起來與複雜如人類的物種沒什麼共通點；只不過科學家不斷地在大腸桿菌的生命與我們之間，發現越來越多的相似點。大腸桿菌也同我們一樣，必須與同種的其他成員共同生活，彼此合作、衝突與對話。此外，大腸桿菌也同我們一樣，是演化的產物。如今科學家可以藉由一個突變接著一個突變，來觀察演化中的大腸桿菌。在大腸桿菌身上，科學家可以看到與人類共享的遠古歷史，包括細胞當中複雜特徵的起源、所有現存生物的共祖，以及D N A出現之前的世界。大腸桿菌不只能告知我們自己的深遠歷史，同時還能夠揭露人類目前最重要的一些特徵，從利他到死亡，是受到什麼樣的演化壓力而形塑出來的。

我們可以經由大腸桿菌看見生命的歷史，同時還能看見生命的未來。一九七○年代中，科學家首度嘗試改造生物，他們一開始選擇的就是大腸桿菌。今日，他們甚至以更極端的方式來操弄大腸桿菌，把我們稱為「生命」的界線不斷拉大。如今，遺傳工程師利用從大腸桿菌取得的知識，改造了玉米、豬和魚。可能不用多久，他們就會在人身上著手。這一切都是大腸桿菌帶的頭。

我把手中的培養皿拿起來，透過它的瓊脂薄紗向窗外望去，樹木及花朵依然可見。每個由大腸桿菌形成的金色簽名菌落，都反映了樹及花的影像。我可是透過了由大腸桿菌形成的鏡頭，來觀察生命。

導讀：從細菌看生命潘震澤「瘋狂」的生物學家「二十世紀是物理學的世紀，二十一世紀則是生物醫學的。」這句話，想必很多人都聽過，甚至也講過，但不一定會問為什麼。長久以來，生物學以觀察記錄等定性活動為主，與可以用儀器定量、寫成公式運算，並進行實驗驗證的物理化學相比，屬於軟性科學，地位也差上一截。曾幾何時，生物學家也開始採用實驗方法，並藉由各種儀器之助，解開了許多生物構造與運作方式的謎題。生物學家發現，再怎麼複雜的生物，也是由幾種常見的元素，從原子、分子、細胞、組織、器官、系統等一層層由簡入繁建構而成。組...