第六章 笑到腿軟
「這名三十九歲的患者來找我，主訴的症狀非常奇怪，」轉介信上寫道。「過去兩年多來，他每次大笑或有時劇烈運動後，背部都會先出現一種詭異的感受，接著是癱軟的感覺，導致他整個人突然失去平衡，跌倒在地。」我一邊用眼睛掃過文字，一邊在腦海中搜尋該名患者（他叫亞卓安）猝倒的可能原因。會不會是癲癇、昏倒或心律驟變？還是脊髓受傷？然而真正吸引我目光的細節是信中提到的兩個字──大笑。
亞卓安走進神經內科診所時，我看到的是一名和我年紀相仿的男子，身高比我矮一點，頭髮逐漸斑白，穿得西裝筆挺，應該是下班後直接過來的。亞卓安親切和善，個性直率，講話也很幽默，但顯然完全搞不清楚到底是怎麼回事。他坐在我對面，開始講述他的故事。
他想起第一次猝倒發作的時候。當時他正開車去探望父母。「我偷偷摸摸地沿著車道走，可以看到我媽正在後花園忙東忙西，」亞卓安回憶道。「她就站在花園籬笆旁邊，我想說突然大叫猛敲籬笆應該很好玩，她一定會嚇到跳起來，然後大家就會笑成一團。每次都這樣。」事情還沒完呢。「但我完全沒料到的是，我突然跌坐在地上，只能沿著車庫門慢慢爬，最後在車道上躺了我猜大概有十五到二十秒吧，身體還微微顫抖。」
亞卓安繼續描述其他事件。
「還有幾個例子。有一次是我去參加友人的四十歲生日派對。我承認當時我喝了幾罐啤酒，但時間還很早，大概傍晚左右，我也完全可以站，所以我就站在一張矮沙發旁邊，有幾個朋友坐在那張沙發上，接著我就整個人突然跌到他們身上，真的是有夠搞笑的。我就躺在他們大腿上耶。」
另一次，亞卓安和家人一起度假。他們坐在野餐長椅上，亞卓安的女兒則在吃餅乾。「我們就坐在那裡，然後我又搞笑了，所以，」他邊笑邊說。「我就隨便掰個藉口糊弄過去，撥掉臉上的夾心蛋糕，因為我整個人突然往前倒，結果弄得滿臉都是蛋糕。」
我和亞卓安以比較籠統的方式來討論他的猝倒現象。顯然發作當下他並沒有失去意識。他自始至終都處於百分之百意識清晰的狀態，周遭的一切他都看得一清二楚，也聽得一清二楚，幾乎就像有人突然拔掉他的插頭一樣。霎時，他全身無力、肌肉癱軟，有如破爛的布娃娃跌落在地。
「一開始會有種微微騷動的感覺。一切發生得太快，真的太快，但我現在已經學到要多注意，有時能順利捕捉到這些徵兆。接著是一種從小腿直竄到背部—─具體來說是下背部的癱軟感，彷彿肌肉的力量蒸發了。而且這並不像昏倒之類那樣瞬間發生，比較像是慢慢癱倒，也阻止不了。總之我就這樣癱倒在地。我之所以用『癱倒』而不是『驟跌』或『倒下』這兩個詞，是因為這是一個緩慢的過程。」
我詢問亞卓安發作結束時的情況。「會稍微舒緩一點。但不是能馬上一躍起身、恢復正常那樣，比較像是逐漸甦醒吧。」
正如他的醫生在轉介信中提到的，這些症狀的觸發因子非常明確。「觸發點通常是我—─這樣講好像有點自大─—但通常是我身為笑點王的時候，」亞卓安說。「我可能是在講笑話或是做些好笑的事。我可以坐著看喜劇演員表演，笑到整個人快崩潰都沒事，但要是我跟你講些我覺得你會覺得好笑的事，就很有可能以癱倒在地收場。所以看起來應該是自傷性疾病沒錯，我覺得啦。」
後來我跟亞卓安的妻女見面，他們的說法就和亞卓安跟我說的差不多。亞卓安的女兒蘇菲（十三歲）和艾琳（十歲）討論到爸爸的幽默感。我問她們覺得爸爸好不好笑？「不好笑！」艾琳給了一個非常明確的答案。我很確定我女兒一定也會這樣說我。蘇菲的回答稍微仁慈一點。「有時候還算好笑啦，」她說。「要看笑話的內容而定。因為我年紀比較大，幽默感比艾琳成熟，所以我覺得爸爸的笑話有時還滿好笑的，除此之外就……嗯，完全不好笑。」
接著談論到可憐的爸爸各種猝倒案例時，蘇菲一路從頭笑到尾。她和艾琳聊到有一次全家人一起去動物園玩。「我們走到猴子區，經過一個圍欄，爸爸看到告示牌上寫著『藍山雀』（blue tit，tit又有乳房的意思），顯然他覺得自己很搞笑，所以就講了一個很瞎的笑話，」兩個女孩邊說邊咯咯笑，坐在兩個女兒後方的亞卓安太太也拼命憋笑。「沒想到他突然癱倒，整個人掛在圍欄上，嚇死人了！不曉得其他路人看到會怎麼想。他一半身體在外面，一半在圍欄裡耶！」
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還在當醫學生的時候，我都會用《圖解神經醫學及神經外科學》（Neurology and Neurosurgery Illustrated）這本教科書來複習、準備期末考。如今再拿出來翻翻，心裡突然湧起一股難堪的感覺，原來這本書和「神經學傻瓜入門」沒兩樣。然而細看時我才發現，書脊在一○三頁的地方有點破損。我霎時憶起自己從前深受那一頁的內容吸引，為之著迷。
該頁詳述了一種名為猝睡症的神經系統疾病。當時我們對這種病還不甚了解。根據書中描述，猝睡症的症狀包含在不適當的地點和環境出現令人無法抗拒的睡意、睡眠麻痺、將睡之際的幻覺及猝倒，亦即突然喪失姿勢張力（posturaltone）。患者會癱倒在地，不會失去意識，大笑或大哭等情緒可能會導致症狀發作。
我想起自己當下覺得很不可思議，神經系統疾病居然有無數種奇異又驚為天人的樣態。我不停翻閱，一而再，再而三地著迷於這一頁。幸好現在我對猝睡症的理解不再局限於這本書了。亞卓安於看診時所描述的很明顯就是猝倒。
「我的手臂會下垂，頭也會下垂，而且通常會出現些微顫抖。可是我聽得見，看得到，當然也可以呼吸啦。基本上身體完全癱瘓，沒辦法動，但意識非常清楚。發作時間大概五到三十秒不等，要看情況，不過幾乎每次都會完全癱倒。」
奇怪的是，儘管亞卓安在金融業工作，工時超長，每天還要花四個小時通勤，導致他嚴重睡眠不足，他卻完全沒有出現其他猝睡症病徵—沒有嗜睡，沒有幻覺，也沒有睡眠麻痺。雖然猝倒基本上屬於（具體診斷出來的）猝睡症的特殊病徵，但沒有任何跡象顯示他罹患了猝睡症。我告訴亞卓安，他的情況聽起來很像典型的猝倒，不過我們還是需要進一步檢查。於是我安排了血檢、大腦與脊椎磁振造影（magnetic resonance imaging，簡稱MRI）和睡眠研究，以尋找猝睡症特有的徵狀。
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什麼是猝睡症？為什麼會導致這些奇怪的現象？直到我進行醫學院畢業考之際，這種病依然是個謎。然而過去二十年來，我們對猝睡症的理解徹底改觀。在我看來，猝睡症與大腦中心深處的少數神經元受損有關，屬於純粹的神經系統疾病，而找到解開猝睡症謎團的鑰匙、得出此結論的過程也非常有趣。
最早關於猝睡症伴隨猝倒的描述可追溯至十九世紀後半葉。一八八○年，法國醫師季利諾（Gelineau）首次提出「猝睡症」（原文出自希臘語，意為「突遭睡意侵襲」）一詞；直到第一次世界大戰後，嗜睡性腦炎（encephalitis lethargica）大流行（據傳當時肆虐全球的流感狂潮就是引起這種症候群的元凶），才重新燃起了社會對猝睡症的興趣與關注。
目前對於嗜睡性腦炎的看法仍多有爭議。然而有些研究人員認為，流感病毒引發了易感個體的自體免疫反應，導致身體免疫系統發動自我攻擊，損害了大腦中控制清醒和運動的區塊，讓患者產生嚴重嗜睡與類似帕金森氏症的徵狀。英國知名神經科學家奧立佛．薩克斯在《睡人》（Awakenings）一書中便詳細描述了嗜睡性腦炎對人體所造成的傷害、抗帕金森藥物對此病的療效及其短暫得令人心碎的好轉現象。
希臘裔羅馬尼亞籍精神科醫師與神經學家康斯坦丁．馮．艾克諾摩（Constantin Von Economo）指出，嗜睡性腦炎患者的嗜睡狀態似乎與後下視丘（posterior hypothalamus）受損有關。他發現，嗜睡性腦炎與猝睡症在某些方面具有驚人的相似性，但後者並沒有這類下視丘受損的問題。敏銳度與判斷力極佳的他因而提出了一個觀點，認為猝睡症患者的大腦同樣在下視丘區塊產生了變化，但這些變化是肉眼看不見的。他在一九三○年寫道：「雖然尚未證實，但季利諾、威斯特法（Westphal）和雷德利希（Redlich）所提出的猝睡症主要病因，很有可能源自於未知的下視丘疾患。」
猝睡症就和大多數疾病一樣，主要是透過動物研究的方式找出病因。一九七○年代早期發現了犬隻罹患猝睡症伴隨猝倒的案例。只要在Youtube網站上輸入「狗」和「猝睡症」兩個關鍵字，就能看到成千上百部德國狼犬、大麥町、拉布拉多和犬等狗狗在主人拿著一碗食物走過來時突然倒地，尾巴因為猝倒而喪失肌力、無法搖晃的影片。美國史丹佛大學研究人員展開了相關計畫，開始飼養一群患有猝睡症的狗。七○年代中期，他們成功證實了猝睡症在杜賓犬和拉布拉多犬身上屬於遺傳疾病，不過直到一九八○、九○年代，遺傳學領域有所進展後，才確切找出導致猝睡症的特定基因區域（至少對犬隻來說是這樣）。一九九九年，研究團隊針對該區基因進行縝密的後續分析，發現杜賓犬和拉布拉多犬的猝睡症似乎是因為一種功能不明的基因（此基因後來命名為HCRTR2，hypocretin receptor 2）產生突變所致。
這種研究的工作強度之高就算強調一萬次也不夠。我讀博士時也做過類似的研究，那種折磨真的會讓人精神受創，我到現在都還忘不了。不過話說回來，我是在英國劍橋的桑格研究院（Sanger Institute，全球最大的人類基因體定序中心之一）工作，那裡大部分都是自動化系統，還有機器人幫忙用吸量管把上千個樣本注入小玻璃瓶裡，環境條件好太多了。當時的研究團隊想必更辛苦、更難熬。
巧合的是，一組下視丘基因研究團隊幾乎在同一時間發現了影響這些受體的物質，也就是下視丘分泌素（hypocretin，亦即orexin，食慾激素），而那位有先見之明的艾克諾摩醫師當初便確切指出大腦中的下視丘與猝睡症息息相關。現在我們知道，製造下視丘分泌素的神經元位於小小的外側下視丘區（lateral hypothalamus），同時廣泛投射至整個大腦。具體而言，這些神經元直接連結了腦幹中控制睡眠、清醒與做夢的區塊。
然而，罹患猝睡症的狗並沒有讓我們解開所有疑問。我的猝睡症患者中僅少數幾位有嚴重的家族病史。猝睡症患者的一級親屬（父母、手足和子女）患有此病的風險比一般人高一百倍，但也意味著只有百分之二到百分之十的親屬會有猝睡症的問題。就單一基因所引發的疾病來看，這個數據與預期的情況相距甚遠。這表示，基因可能是猝睡症的致病要素，但人類基因並不是唯一的答案，也不能用來解釋全貌。事實上，目前只在一名人類病患（該個案於六個月大時發病）身上發現和前述杜賓犬相同的HCRTR2基因突變現象。
根據後續相關實驗及研究結果，下視丘分泌素確實與人類猝睡症有關，但其對人類猝睡症和犬類猝睡症的影響仍有本質上的差異。史丹佛研究中的狗是接收下視丘分泌素的受體在組合上有基因缺陷，人類患者則是缺乏下視丘分泌素或分泌不足（即受體正常，但完全沒有或只有微量的下視丘分泌素可與之結合、產生作用）。這兩種缺陷都會造成下視丘分泌素媒介系統運轉失靈，進而導致猝睡症。不過在人類病例，特別是那些伴隨猝倒症狀的案例中，製造下視丘
分泌素的神經元有受損的情況。有猝倒症狀的患者平均喪失了百分之九十的下視丘分泌素製造神經元。這些神經元出於某種原因就這樣徹底消失，不復存在。此外，腦脊髓液（包圍著腦部與脊髓的體液，可藉由腰椎穿刺術取出）中的下視丘分泌素測量報告也顯示，罹患猝睡症伴隨猝倒的患者幾乎都有此種化學物質缺乏或含量極低的問題。
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初診後不久，亞卓安便入院參與睡眠研究。其中一項猝睡症診斷試驗是要將多種感測器貼在他身上，以監測他的呼吸、心率、腦波與肌肉活動。考量到這種不尋常的環境設定，他整個晚上睡得還算正常。第二天進行的是入睡潛伏期間測試（mean sleep latency test）。燈光每隔兩個小時就會轉暗，亞卓安試著入眠，我們則監測他的情況，好了解他有多快入睡，以及他在這二十分鐘內會進入哪一個睡眠階段。
十九世紀五○年代，阿瑟林斯基和克萊特曼發現了快速動眼期睡眠（詳見第三章），讓我們對猝睡症的可能病因有了更深刻的理解與洞察。正常的快速動眼期睡眠期間（即做夢階段，會夢到如故事般的夢境），幾乎所有肌肉都會陷入癱瘓。雖然大腦和清醒狀態時幾乎一樣活躍，身體卻完全斷線。通常入睡後六十五至七十五分鐘才會進入快速動眼期睡眠；無論是短暫小睡做夢，或是入睡之際做夢都非常罕見。
然而猝睡症並非如此。在猝睡症的案例中，阻止個體於入睡後迅速進入快速動眼期的神經機制出了錯，因此患者能火速進入快速動眼期，有時甚至從清醒狀態直接進入此階段。入睡潛伏期間測試只有短短二十分鐘，若受試者多次進入快速動眼期睡眠，就表示出現猝睡症的特徵。由這點出發，不難理解患者為什麼會出現某些猝睡症症狀。若從清醒直接進入做夢階段，那清醒狀態下經歷夢境的表現可能就是躺在床上看見、聽見房裡的聲音和事物。倘若身體於清醒時啟動了快速動眼期睡眠的肌肉無力機制，那患者就會感到全身麻痺。如果真的倒楣透頂，上述兩種情況可能會一併出現，從而引發一種令人極度不適的感受，患者會躺在床上出現幻覺，彷彿看見房間裡有人或有什麼東西，但又被牢牢釘在床上動彈不得。
想像一下，兒童遊樂場中有兩座翹翹板。翹翹板兩端沒有坐人，只靠自己自由擺動、保持平衡，這時，一陣強烈的風吹過，可能會使翹翹板橫木往左或往右傾斜。現在，想像其中一座翹翹板負責切換睡眠與清醒狀態，另一座則負責切換快速動眼期睡眠與非快速動眼期睡眠。下視丘分泌素系統相當於一百公斤左右的前傾支柱，巧妙地矗立在兩座翹翹板遠方，將推動清醒狀態那一端深深插入地底，並在你睡著時壓住促進非快速動眼期睡眠那一端。少了支柱，兩座翹翹板都會回到自由狀態，隨著微風搖擺；少了下視丘分泌素，猝睡症患者就會不受控地快速進入／跳出睡眠狀態，不斷切換至快速動眼期。因此，缺乏下視丘分泌素製造神經元會導致白天嗜睡、突然出現難以抗拒的睡意、睡眠麻痺與將睡之際的幻覺，又稱入睡前幻覺（hypnagogic hallucinations）。
此外，整夜不停飛快進入／跳出快速動眼期睡眠直至清醒，會導致患者產生極為生動的夢境。大多數人只有在從快速動眼期睡眠中醒來時才會記得方才的夢，但猝睡症患者整個晚上都是這樣。雖然我們認為猝睡症患者總是非常困倦，但他們在二十四小時週期中睡得其實不比其他人少。他們白天睡得比較多，晚上卻睡得很不好，不僅睡眠時間支離破碎，睡眠品質也很差。
然而，當我查看亞卓安的研究結果，卻沒看到夜間早發快速動眼期發作，日間小睡測試也沒有出現短時間入睡及快速動眼期睡眠的特徵。完全沒有猝睡症的跡象。除了有點打鼾和腿部抽動外，他的睡眠研究結果完全正常。猝倒通常會伴隨嗜睡，甚至在嗜睡症狀出現長達數年後才會顯現出徵候。很少看到有人在沒有猝睡症其他症狀的情況下出現猝倒現象。
再次見到亞卓安時，我們討論了一下這些測試結果。我告訴他，沒有猝睡症的人可能會因為睡眠不足導致睡眠研究結果呈現陽性，這是很常見的情況；相反地，若睡眠研究結果為陰性，實際診斷為猝睡症的機率小之又小。我有時會看到心理疾病患者出現明顯的猝倒症狀，此為心理痛苦的表現，但亞卓安感覺起來心神狀態穩定，沒有任何明顯的心理觸發因子。我們決定做一次腰椎穿刺，以分析他腦脊髓液中的下視丘分泌素。
兩週後，亞卓安來診所回診，看看腰椎穿刺的結果。一切正常。我有點傻眼。幾乎每個猝倒患者都有缺乏下視丘分泌素或含量較低的問題。我們再次討論他的症狀，我仍確信他所描述的就是猝倒，儘管陰性結果讓我心頭的疑慮揮之不去，我還是開了專門治療猝倒的藥物給他。
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雖說缺乏下視丘分泌素引發嗜睡、入睡前幻覺和睡眠麻痺的機轉淺顯易懂，但要用來解釋猝倒就比較困難了。這種日間出現的怪異症狀和睡眠障礙有關的原因乍看之下令人費解，實則有跡可循。監測結果顯示，猝倒發作期間，肌肉會陣發性暫停活動，與快速動眼期睡眠的肌肉麻痺極為相似。有時人們口中的「劇烈顫抖並癱倒在地」指的就是這類反覆出現的突發性肌肉無力。這種無力症狀大多是漸進的過程，患者可以慢慢蹲下避免受傷。若發作時剛好坐著，頸部肌肉可能會短暫失去肌力，患者會因對抗肌肉無力而出現點頭的動作；若擴及到臉部，臉部肌肉則會出現看似抽搐的肌肉鬆弛現象。
此外，猝倒患者有時（特別是在長時間發作的時候）會做夢或出現幻覺，這個徵狀不僅能解釋潛在的病因，更顯示出猝倒與快速動眼期睡眠息息相關。猝倒患者同樣會在夜間提早進入快速動眼期睡眠（或至少出現其特性），而白天缺乏下視丘分泌素似乎容易導致患者在清醒狀態下突然顯現快速動眼期睡眠的特徵，例如站著或坐著時出現快速動眼期睡眠會有的肌肉麻痺現象。從許多方面來看，約翰那種將夢境以實際動作表現出來的快速動眼期睡眠行為障礙可說是上述徵候的翻版。約翰的病因在於夜間快速動眼期睡眠的肌肉麻痺機制失靈，亞卓安的問題則是日間肌肉麻痺機制失控。有些猝倒患者只有臉部、頸部、手臂或腿部等單一身體部位會出現症狀，但亞卓安是全身都受到影響。
這樣看來，猝倒的病因與快速動眼期睡眠有關，患者會在清醒狀態下於不適當的時間出現隨此睡眠階段而來的肌肉麻痺現象。可是這些都無法解釋大笑為什麼會引發猝倒。事實上，猝倒的觸發因子不僅限於大笑，驚訝、憤怒、哀傷或焦慮等情緒都有可能導致症狀出現，有時甚至是自發性猝倒，完全沒有任何提示。我曾有患者因為在街上被按喇叭就癱倒在地，或是在和家人吵架時發病，但大笑（或用亞卓安的話來說是「內心感到歡樂時」）確實是最常見的觸發點。
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