一九四一年五月十九日，毛澤東在延安發起「整風運動」，原始目的在批鬥「洋共」的代表人物王明，以確立他在中共黨政軍中的領袖地位。但這場經過精心設計組織的政治鬥爭運動，在王明臣服後，毛澤東迅速把矛頭指向知識界和文藝界，首先針對丁玲的〈三八節有感〉，和王實味的〈野百合花〉等多篇暴露中共黑暗面文章，進行批鬥。丁玲見風轉舵，自我檢討認錯，並落井下石批評王實味，因而逃過一劫。但王實味堅持無罪，在被關押四年後，慘遭殺害。這是毛澤東在掌控中共黨政軍大權後，所面對的第一件「民主運動」。
王明本名陳紹禹（一九○四～七四），安徽六安人，一九二五年留學莫斯科中山大學，次年加入中國共產黨，一九二七年因協助副校長米夫鬥倒代理校長阿古爾當上中山大學校長，受到史達林的賞識。一九二七年四月中國國民黨「清黨」，結束第一次國共合作（中共稱為「第一次大革命」失敗）。中共批判總書記陳獨秀是托洛斯基派，在國共合作期間，只知與國民黨聯合，而不知與國民黨鬥爭，必須負起革命失敗全責，因而被打倒。但是中共留蘇學生認為史達林也應為「國共合作」的失敗負責。引起史達林的驚恐，為確保中共效忠於他，服從他的領導，決定派遣王明和親史達林的中共留學生，即所謂「二十八個半布爾什維克」相繼於一九二九年至一九三○年間回到中國，奪取中共中央至地方組織的權力。
一九三○年底，米夫以共產國際和史達林的代表身分來華，指導中共六屆四中全會。米夫強逼中共中央增補王明為政治局常委。這時中共總書記向忠發，因係工人出身，知識有限，能力亦不足，大權因而完全旁落在王明手中。
王明自以為是史達林欽點的中共領袖，目空一切，自認天縱英明，主張一竿子打倒一切資產階級和中間派（中共稱為「關門主義」），堅持城市暴動。一九三一年六月，向忠發被國府逮捕，判處死刑，王明於九月逃往蘇聯，仍遙控中共中央。次年八月，王明下令中共中央紅軍攻取南昌，包圍武漢，毛澤東則堅決反對這種軍事冒險行動。
王明逃蘇後，史達林指示中共中央改組，由「二十八個半」中的博古（本名秦邦憲）和洛甫（張聞天）等人組成臨時中央，博古出任最高領導人。這年，王明二十七歲，博古二十四歲。博古實際上只是王明的傀儡，既使在中共中央轉移至贛南後，仍繼續執行王明的「左傾路線」，史達林又派德籍軍事顧問李德進入贛南指揮紅軍部隊，剝奪了毛澤東、朱德等的軍事指揮權，並在國軍第五次圍剿時，遭受重大挫敗，被迫西竄逃亡。毛澤東對被奪軍權一事，心中耿耿於懷。
一九三五年一月的「遵義會議」，朱德、周思來、毛澤東等人雖奪回了軍事指揮大權，但是毛澤東只落得個「周恩來的軍事指揮上的幫助者」，位居次要。直到三月，中共中央軍委成立「前敵司令部」，朱德出任司令員，毛澤東擔任政委，才參與了領導和指揮作戰。
毛澤東內心不悅是：軍委大權仍在周恩來手中，而且黨的負責人仍是「二十八個半」之一的洛甫（李洪林的《中國思想運動史》一書說：「遵義會議」後書記處仍由博古負總責，二月五日重新分工，才由洛甫接替」）。這些留俄的「洋共」，基本上看不起毛澤東之類的「土共」，認為「山溝裡出不了馬克思主義」，激起了毛澤東的鬥志，決心爭取掌握中共領導大權，湔雪恥辱。
一九三五年十月十九日，中共中央暨紅軍歷經二萬五千里「長征」（「流竄」），抵達陝北。十一月三日中共召開中央政治局會議，毛、周作了新的分工，毛澤東終於取代周恩來的軍事地位，成為軍委主席。十二月，毛澤東又在中共中央黨校演講〈論反對日本帝國主義的策略〉，首次能夠在政治路線上發表個人的主張，標誌著毛澤東軍事與政治地位的日益鞏固。
一九三六年十二月十二日的「西安事變」，促成了「國共第二次合作」。次年七月七日，中國抗日戰爭爆發，中蘇在八月簽訂「互不侵犯條約」，蘇聯先後貸款四億五千萬美元給國府，支援抗戰，中共未獲分毫。當時史達林的戰略是幫助南京國民政府堅持抗戰，牽制日軍，確保西伯利亞東面之安全，讓蘇軍得以在歐洲戰場全力應付德軍的進攻。史達林認為中共力量薄弱，不具執行此戰略能力。他又為了貫徹他的旨意，於十一月底派遣王明自蘇返國，傳達其指示：中共應當與國民黨合作抗日。事實上，史達林是要王明回來領導中共。
王明於十一月二十九日抵達延安，毛澤東熱情迎接，以〈飲水思源〉為題致詞說：「歡迎從昆侖山下來的神仙」，還諂媚表示：「這就叫作喜從天降」。但是，王明毫不給面子，痛斥中共與陳獨秀的關係（註：一九三七年九月毛澤東與洛甫曾聯名要求陳獨秀公開放棄所舉史達林死敵托洛斯基的旗幟，要堅決反對托派），並批判洛甫前在莫斯科中山大學擔任中共黨支部書記時，把所有黨員都劃為托派的錯誤。
一九三七年十二月，中共中央召開政治局會議。王明提出〈如何繼續全國抗戰與爭取抗戰勝利呢？〉的報告，批評毛澤東的〈抗日救國十大綱領〉，沒有提出「抗日高於一切，一切服從抗日」的根本原則。王明的話，等於否定了毛澤東藉國府集中全力抗日機會，發展壯大中共實力的策略，這豈是毛澤東所能接受的。王明顯然自持是共產國際兼史達林的代表身分，是中共的「太上皇」，頤指氣使，並對毛澤東的反駁，拒絕接受，放言不惜與毛澤東到共產國際打官司。
毛澤東於是決心從理論上、策略上，徹底打垮王明所代表的「洋共」，以確保他所代表的「土共」地位。毛澤東後來在「整風運動」時，就批評王明：「下車伊始，誇誇其談」，「老子天下第一」等重話，就可知王明一九三七年抵達延安時的狂妄態度，已經種下被鬥的因子。
十二月下旬，王明率中共中央代表團赴武漢，主持長江局工作，仍自居為中共領袖，甚至對延安發號施令，更讓毛澤東難以忍受。一九三八年五、六月間，毛澤東發表〈論持久戰〉，請王明在主管的《新華日報》發表，被王明抵制拒刊，還作了一首詩〈論持久戰（評毛澤東這篇論文的中心錯誤）〉：「四億弗憑鬥志衰，空談持久力何來？一心坐待日蘇戰，階段三分只遁牌。」毛、王二人從此進入爭奪領袖地位之戰。
一九三八年九月，中共中央政治局會議，王明堅持在武漢召開，毛澤東置之不理，逕在延安開會，王明不得不回延安與會。中共駐莫斯科代表王稼祥在會上傳達史達林指示：「告訴全黨，你們應該支持毛澤東同志為中國共產黨的領導人」，和「王明等人不要再爭吵了」等語。王明頓時陷於孤立，只得在隨後召開之中共六屆六中全會上表示臣服於毛澤東，不再競爭領袖。
毛澤東在會中作了〈論新階段〉的政治報告，將中共在抗戰期間的軍事戰略、政治路線、如何鞏固黨、建設黨的問題作了系統的說明，強烈表態他的領導地位，不容挑釁。毛澤東得寸進尺，更在王明屈服稱臣後，批判了王明的「一切經過統一戰線」、「一切服從統一戰線」以及王明過去提出的「七個統一」（指將八路軍和新四軍交蔣介石統一指揮）的錯誤。王明被撤去長江局的職務，毛澤東再進一步取得了洛甫「黨內負總責」的位置，實際成了總書記，奠定了他在黨內的領袖地位。
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