第1章 掌握免疫的整體概念
保護身體的兩大細胞群――顆粒球與淋巴球
所謂免疫，是指保護身體的機制。白血球是保護我們身體不受疾病侵襲的細胞，基本上除了巨噬細胞之外，隨著身體不斷進化還陸續分枝出顆粒球與淋巴球等類型。
顆粒球的主要功能是處理細菌，而淋巴球則是透過免疫反應來對抗微小抗原（病毒）（圖1.1）。因此，雖說同樣都是傳染病，但我們還是要了解顆粒球與淋巴球這兩大細胞群各別所扮演的角色。一般而言，淋巴球所產生的反應才能稱為免疫，但若以保護身體就稱得上是免疫的廣義而言，顆粒球的作用其實也相當重要。
在傳統的免疫學當中，淋巴球所掌管的免疫反應是唯一的研究對象。因此，病毒性傳染病（麻疹或腮腺炎等）這些會留下強大免疫力的疾病早就廣受理解，但大家對於癌症免疫或組織損傷免疫的了解卻顯得薄弱許多。
顆粒球與淋巴球受自律神經系統的調節
顆粒球與淋巴球這兩大細胞群，會在自律神經的控制之下維持分配比例的平衡。在正常的情況之下，神經調節的分配比例有利於身體健康變化，但交感神經及副交感神經所組成的自律神經系統若失去平衡就會引發疾病。
舉例來說，若是勉強自己持續過度勞動，交感神經就會處於亢奮狀態，造成顆粒球增加並引發黏膜或組織損傷。因此我們要建立一個觀念，那就是對人體有益的防禦系統在特定情況下，也可能反過來成為引發疾病的成因。像是免疫過度所引發的過敏性疾病，就可透過這樣的概念正確理解。
在第1章當中，除淋巴球所掌管的免疫反應之外，我們也會深入探討顆粒球所掌管的吞噬作用及組織損傷（在適當範圍內，組織替換對人體是有益的反應）等現象，以幫助各位掌握身體防禦機制的整體概念。
仔細來說，顆粒球又可分為噬酸性球、噬中性球及噬鹼性球等三種類型，但其中噬中性球就占95％之多。因此在本書當中所提到的顆粒球，絕大部分都是在說噬中性球。
1.1 免疫反應的特徵
顆粒球為吞噬作用，淋巴球為免疫作用
身體防禦機制的基礎為巨噬細胞，會分別產生吞噬作用的顆粒球與免疫作用的淋巴球。只要拿掉免疫反應，人體就會喪失判斷什麼是疾病的能力。
淋巴球可分為，種系發生（Phylogenesis）學上自古以來就存在的NK細胞（自然殺手細胞）、胸腺外分化T細胞，以及後來才演化而來（水中生物登上陸地後，鰓進化成胸腺時所產生），由胸腺所產生的T細胞以及骨髓所產生的B細胞。在大多數的情況之下，「顆粒球－NK細胞、胸腺外分化T細胞」小隊及「T細胞－B細胞」小隊同時存在才能發揮活性。
基本上，前者病徵表現為化膿性發炎症狀、組織損傷及自體免疫疾病產生反應，而後者的病徵表現則是對黏膜發炎症狀、化膿性發炎疾患以及過敏性發炎疾患。若是無法進行這些區別，那麼對於人體不利的反應，就會廣義稱之為過敏，並且把自體免疫疾患與一般過敏性疾患（通常被分類為第一型過敏疾患）歸為相同類型。
然而事實上，自體免疫疾患與過敏性疾患（異位性皮膚炎或支氣管氣喘）為主的一般免疫疾病是完全不同的疾病，在生物反應上也屬於完全對比的疾病。在本書當中，將逐步為各位說明這些疾病的差異，而在大家確實瞭解各種疾病之後，疾病才能夠順利被治癒。
在深入瞭解這些對比關係之前，我先解說T細胞與B細胞相關的免疫反應特徵。一開始，就讓我們一起獲取最為進化的免疫系統相關知識吧。
1.1.1 免疫系統具有特異性與記憶性
進化級別較高的免疫系統特徵，包括「特異性（specificity）」與「免疫記憶（immunological memory）」。麻疹及流行性腮腺炎都是因為感染病毒所引起，在治癒之後，人體都會殘留強大的免疫力（圖1.2）。罹患麻疹之後所產生的免疫力會對麻疹產生抵抗力，而罹患腮腺炎之後所產生的免疫力會對腮腺炎具備抗性，也就是每一種免疫都具備特異性。因此，無論是哪一種免疫力，都無法對另一種疾病發揮治癒力。
這種特異性是因為T細胞及B細胞的作用而起，其原理是活化後的T細胞受體（TCR）與B細胞受體（免疫球蛋白，Ig）只對特定病毒（抗原）產生反應。許多人都將這樣的關係比喻成鑰匙與鑰匙孔。不過說得仔細點，就是病毒抗原分子的部分立體構造，可和相對應的TCR或Ig的立體構造互補與結合所致。
特定T細胞或B細胞的增加，可產生免疫記憶
這些特異性之所以在人體中形成免疫記憶，主要是因為增生T細胞與增生B細胞在感染疾病後增加所致（圖1.3）。進化等級高的T細胞與B細胞，會因為特定抗原反應而複製產生。只要是相同的複製體，就會擁有一樣的TCR與Ig，也就只對特定抗原產生反應。
此時，若感染剛剛所提到的麻疹病毒，只對麻疹病毒抗原產生反應的細胞就會活化，並透過細胞分裂的方式擴大自身勢力。淋巴球不同於其他人體細胞，平時淋巴球處於休眠狀態，但只要對抗原產生反應就會分裂與增生。這種現象又稱為淋巴球的幼細胞轉型（blastoid transformation）。由於細胞在感染後的數量會增加，因此最後會以免疫記憶的型態殘留於人體之中。正因為如此，許多病毒感染所引發的疾病，都會具備「不會罹患第二次」的特性。
進化等級高的T細胞與B細胞並無法處理所有的抗原。T細胞與B細胞之所以能留下強大的免疫記憶，主要是因為病毒等微小抗原或異種蛋白質（花粉、動物毛髮、消化酵素所分解的異種蛋白質）存在的關係。
1.1.2 免疫系統不是身體防禦機制的一切
若將免疫現象鎖定在進化等級較高的T細胞與B細胞作用，那麼我們只能觀察到疾病的其中一個面相。如同前述，具備特異性及免疫記憶的免疫系統是由T細胞與B細胞主掌，但免疫現象還存在著沒有特異性或沒有免疫記憶的類型，以及特異性或免疫記憶相當薄弱的類型。
例如癌症免疫絕大部分是由NK細胞所負責，其特異性極低且不具免疫記憶。另一方面，瘧疾感染的防禦機制是由胸腺外分化T細胞發揮作用，雖然對於人體或實驗鼠都具有特異性，但免疫記憶大約1年就會消失。
將目光放在顆粒球的作用吧
顆粒球的特性與作用與淋巴球完全呈現對比，但若是忽略顆粒球的話，就會難以理解許多化膿性疾患與組織損傷的形成原理。舉例來說，自體免疫疾患是與顆粒球、NK細胞以及胸腺外分化T細胞有關的免疫疾患，這與進化程度高的T細胞與B細胞幾乎毫無關聯。當顆粒球與NK細胞活化時，人體就會出現組織損傷，此時胸腺外分化T細胞與CD5+B細胞（種系發生學中屬於較為古老，與T細胞標記CD5同時被發現）就會發揮自體反應性，進而引發自體免疫疾患。
另外，有許多疾病與淋巴球完全無關，幾乎只和顆粒球有關。例如細菌感染所引起的化膿性發炎疾病與顆粒球單獨引發的組織損傷發炎疾患便是如此。在面對葡萄球菌或鏈球菌等體積較大且吞噬作用容易處理的細菌時，顆粒球會游走其中引起發炎反應並將其治癒。在這種情況之下，淋巴球幾乎無用武之地，在治癒反應上也完全沒有貢獻。青春痘之所以不具免疫特性，是因為青春痘是細菌引發的發炎疾患，但人體對於細菌的碎片分子卻具有些微的免疫力。
人體皮膚及腸道中有常駐菌存在，因此顆粒球增加並引起發炎症狀時會形成化膿性疾患，但人體內臟及關節等無菌空間中若發炎，就可能引發組織損傷型的發炎疾患。這些疾病通常與TNF-α（腫瘤壞死因子）、IFN-γ（γ-干擾素）以及IL-6（細胞激素IL-6）等發炎性細胞因子有關。
只要像這樣子透過所有白血球來理解身體防禦機制，就能夠了解所有疾病的成因，但若只關注進化程度較高的T細胞與B細胞，就只能理解一小部分的免疫現象而已。雖然異位性皮膚炎、支氣管氣喘、全年性鼻子過敏以及花粉症等過敏性疾患都和進化程度高的T細胞與B細胞有關，但這些疾病其實都是逃避壓力（交感神經刺激下的顆粒球反應）的副交感神經所引起，因此並不能完全忽視顆粒球所扮演的角色。
另外，異位性皮膚炎及支氣管氣喘患者往往需要長期使用類固醇藥物。若是過度依賴類固醇，就可能因為免疫抑制而轉為顆粒球發炎疾病，造成疾病更加難以治療，因此在這種情況之下也不能忽略顆粒球的存在。關於這部分，本書將於第2章進行詳細說明。
1.2 身體防禦相關的細胞
來自於原始巨噬細胞的細胞群
當單細胞生物進化成多細胞生物之後，就會擁有足以維持生命機能的內部環境而不易受外在環境所影響。此外，多細胞生物體內的細胞數量也較多，因此每個細胞都具備不同功能，可各自扮演著不同的角色。
水母及海葵這些低等的多細胞生物又稱為雙胚層動物，主要是由外皮（外胚層）及腸管（內胚層）所組成（圖1.4）。外皮的作用主要為呼吸及強化物理性強度，而腸管則是負責攝取食物以及消化、吸收、排泄等功能。
每一種細胞在強化特定機能時，必定有其他機能會隨之退化，而大部分生物都是透過部分基因（DNA）來讓這樣的原理成立。具體來說，就是事前準備特定機能所需要的蛋白質群（DNA→mRNA→蛋白質），或是讓特定反應中止。
然而原始的雙胚層動物體內，有些細胞群幾乎完整保留單細胞時代的性質。這些細胞就是所謂的原始巨噬細胞，通常存在於雙胚層動物的外皮細胞與腸上皮細胞所包覆的內腔（間葉組織）之中（圖1.4）。當異物侵入雙胚層動物體內時，這些原始巨噬細胞就會像單細胞生物時代的阿米巴原蟲一樣游走至異物入侵的部位，並發揮吞噬異物（phagocytosis）的能力。
之後，多細胞生物進化成三胚層生物而獲得體腔，並讓更多的組織與器官得以進化。其中，包括間葉組織在內的中胚層細胞，都是剛剛說明的原始巨噬細胞所進化而成。
雖然原始巨噬細胞會產生中胚層及間葉組織等細胞群，但保留單細胞生物時代特性的細胞群，卻以身體防禦細胞的形態殘留下來，而這些細胞群則是以巨噬細胞為中心的白血球群。
1.2.1 白血球有許多類型
存在於血液中的細胞成分，包括負責搬運氧氣的紅血球（450萬個／μl），以及與身體防禦機制有關的白血球（5000個／μl）。由於紅血球的數量明顯較多，因此血液看起來才會呈現為紅色。雖然紅血球與白血球看起來一點關係也沒有，但其實它們是密不可分的好伙伴。
紅血球是從原始巨噬細胞進化而來，負責搬運氧氣的血液成分。鳥類的紅血球雖然有細胞核，但哺乳類動物在進化之後，紅血球就因為脫核而成為無核細胞。由於脫核後會使紅血球喪失細胞膜上的主要組織相容性複合體（MHC），所以會因為無法呈現外來抗原而難以引起發炎症狀。其實，血液當中出現發炎症狀，是一件相當嚴重的事情呢。由於細胞核中的DNA會產生MHC，因此脫核之後MHC就會不存在。
關於MHC，本書之後會再詳細解說。不過簡單地說，MHC其實就是將抗原碎片放入分子之中，讓T細胞會產生抗原呈現反應的蛋白質。正因為紅血球沒有MHC，所以人類才能在需要時透過醫療行為接受輸血。只要血型符合，就可將他人的血液輸入自己體內（這也是移植的一種）。
原始巨噬細胞所產生的顆粒球與淋巴球
另一方面，白血球也是誕生自原始巨噬細胞，但是在進化的過程當中，白血球分化成巨噬細胞、顆粒球以及淋巴球。與其要把這三種白血球排成一排進行分類，不如把它們想成基本的巨噬細胞、強化巨噬細胞之吞噬能力的顆粒球，以及強化巨噬細胞之黏著能力（免疫能力）的淋巴球（圖1.5）。
來自於原始巨噬細胞的血小板也有所進化。能讓血液凝固的血小板，是巨噬細胞進化後的巨核球（megakaryocyte）碎片。
就像這樣，白血球、血小板以及紅血球都是原始巨噬細胞進化而來，同時這一切都是骨髓內的c-kit+幹細胞（多功能幹細胞）所分化、成熟所形成（圖1.6）。這樣的幹細胞性質，我們又稱為超多能分化性（Pluripotency）。
血液細胞在哪裡產生？
骨髓在成熟的哺乳類動物體中是重要的造血器官，但胎生期間則是由肝臟負責造血。至於其他低等生物，則是由其它各種器官進行造血。一般來說，容易成為造血器官的部位包括脾臟、腸管、心臟（鯊魚等）以及腎臟（硬骨魚類等）。當成熟的哺乳類動物骨髓受到破壞時，脾臟或肝臟也會成為造血器官。
白血球成分當中的巨噬細胞及顆粒球是由骨髓所產生，但淋巴球則是由淋巴組織直接產生，其產生部位包括胸腺、腸管以及肝臟。此外，大約有一半的淋巴球是由顎下腺及耳下腺等外分泌腺所產生。除此之外，扁桃腺、闌尾以及子宮內膜等部位也會產生部分的淋巴球。
1.2.2 巨噬細胞是身體防禦細胞的基礎
低等多細胞生物時代的巨噬細胞可產生出許多種類的血球細胞，但只有巨噬細胞完整保留單細胞生物時代的外觀。簡單地說，巨噬細胞的樣子是最接近該生物在單細胞時代時的樣子。
巨噬細胞分布於全身，並進化成為該部位特有的一部分，其形態與功能也有微妙的差異。循環於血液中並會移動至發炎部位的細胞稱為單核球（monocyte）。此外，存在於肺部的稱為肺巨噬細胞（alveolar macrophage），存在於肝臟的稱為庫氏細胞（Kupffer cell），而存在於腦部的則稱為膠細胞（glia cell）。
無論是心臟或血管都是原始巨噬細胞進化而來，因此血管內皮細胞也能像巨噬細胞一樣發揮吞噬功能，將侵入血管中的異物吞噬。從這一點來看，巨噬細胞和血管內皮細胞就像是親兄弟一樣。
巨噬細胞的各種功能
巨噬細胞能產生各種不同的分身，而這些分身的反應與排除，也都是由巨噬細胞所控制。生命週期結束後的紅血球，是由脾臟與肝臟的巨噬細胞負責處理。另一方面，因血小板作用而形成的血液凝固物質，則是由巨噬細胞吞噬處理並促使傷口治癒。在顆粒球所引起的化膿性發炎疾患當中，其膿液會被排出體外，若是位於組織內部而無法向外排除時，那麼巨噬細胞就會透過吞噬作用將膿液吸收。當淋巴球引發過敏性發炎症狀，並造成組織水腫或纖維化時，那麼巨噬細胞也會加以吸收促使其痊癒。
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