第二章 慢性缺氧的力量
慢性缺氧 造成 血管收縮
簡單的說因為血液壓力沒辦法滿足細胞對氧氣需求時的一種反應機制。
身上的血管其實可以想成如橡皮管一樣的具有彈性的水管，假設你平時都用一條3公尺的水管在對一片5乘5公尺平方的花草噴灑澆水，可是有一天當水量變小時候，根本就沒辦法依照平常的方式供給花草水份，你應該會立刻的緊捏住你的手，使水管的壓力變大一點水才能噴得遠一些，這樣子那些位在偏遠的小花小草也才能得到水而活命。
我們的身體也常面臨到這樣的情況和類似的反應方式，在整個血液循環系統裡頭，腎臟除了扮演過濾的角色之外，也同時扮演著調控血管收縮與否的主要器官。當血液進入腎臟的腎絲球準備過濾時，如果壓力不夠，除了那這些血液中不要的廢棄物就壓不出腎絲球外圍的濾膜，可能會造成這幾層濾膜堵塞之外，更會造成全身大多數細胞小社區的缺氧。因此在血管要進入腎絲球的旁邊就長出一個叫做腎絲球旁器的東西，它的作用其實就是一個血管壓力感應調節器，它會以腎臟為基準偵測血管的壓力足夠與否，如果不足，它就釋放出腎素到血液裡頭，在循環系統裡繞一圈之後就形成了血管血管收縮素，大多數血管就因此收縮，當然啦血壓也因此加大了一些註3，坐落在遠端的缺氧細胞也因此暫時勉強獲得可供活下去的氧氣了！
慢性缺氧 造成 慢性發炎
簡單的說是因為可以利用發炎反應的機制快速補充到血氧給缺氧的細胞區。
我們都知道發炎是身體裡的一種防禦性反應結果，這種結果通常會讓身為主人的我們感到痛楚、紅腫、發熱等等不愉快現象，這也是對身體裡面有狀況的通知方式。一般急性發炎的主要原因大多是因為細菌病毒等外來侵略生物，或者身體組織受到創傷受損等因素而啟動，身體裡巡邏的白血球細胞在它們管區附近發現了外來侵略者或災害現場時，就會通知附近的巨噬細胞，樹突細胞，組織細胞，星狀細胞和肥大細胞等等一堆的免疫細胞群，快速的趕到現場進行包圍、打擊、追缉、拘捕、偵察、收拾現場、復原……等等動作。
為了避免『歹徒』逃逸或藏匿在細胞小社區裡再犯案，免疫單位同時也會擴大警戒範圍來一個所謂的『警民合作』方案，只要災區居民釋放出發炎的中介物質如組織胺、前列腺素等等手段之後，就能讓周邊的血管通透性將立即擴大並可減少血管淤塞等等『優惠待遇』享受，目的是要使這管制地區內的多數細胞能獲得更多的養分、氧氣及水分來增強抵抗能力及修護能力註4。
問題就出現在既然多分泌一點前列腺素就能讓周邊的血管擴張增加通透性，可以很『短線』的獲得多一點的氧氣及養分，那麼當你是個小小的細胞，同時又遇上大環境缺氧的時候，妳會不會為了讓自己能夠多取得一點氧氣、多得到一些活下去的機會而去製造分泌前列腺素？當然會，不釋放的是白癡！也就是因為這個工具太過普及同時也迅速的不得了，所以只要在發生缺氧部位的細胞都會你做我也做大夥都釋放一點，結果那些慢性缺氧組織很快地就呈現出慢性發炎的現象！
慢性缺氧 造成 血管增生
簡單的說是因為細胞所能獲的血氧不夠才發生缺氧，所以身體便用血管增生的方法補充該地區的血氧。
所謂的血管增生，顧名思義就是從既有的血管再分枝出新血管的意思，所以又可以稱做血管新生或新生/增生血管等等註8。由於氧氣在身體裡的傳送方式是依靠血液和血管網絡的循環系統在傳送，如果血管網絡沒辦法覆蓋到的地方，即使在管內有再高濃度的血氧也難以滲透到達遠一點的細胞。一般來說，只有當我們在胎兒時期的時候是這輩子身體自發性血管增生最高峰的一個期間，畢竟從一小團胚胎要發展成一個成人的過程中，軀體要擴張體積、細胞要有能量成長，就必須有充足的血氧，當然新生血管網絡也就隨著延伸發展註9。
只是一旦我們的軀體完成之後，這項體內建造馬路的工作也宣告停止，之後的一生中只有在三種情況下才正常的重出江湖：一是身體受傷復原註10，二是體內局部地區缺氧註11，而第三是長腫瘤註12。我們的復原功能基本上還沒有像壁虎尾巴斷了還可以再長出來那樣強，但是一般的小傷口或像肝臟切除等等傷害卻還可以透過血管增生這功能再造修復。同樣的是當細胞大片區域的發生慢性缺氧情況時，為了補充這些細胞區的供氧不足，血管增生就會從附近的血管再延伸分枝出去一些血管網絡。對於缺氧細胞來說原本這是件好措施，但是現實中好的措施一旦被壞分子利用之後，卻往往又成為作奸犯科的最好搭檔，就像癌細胞利用了這血管增生的福利措施之後，才能變成毀滅身體的惡性腫瘤。
對我們這些研究缺氧醫學的科學家而言，所感興趣的是當發生了缺氧的情況後，到底這血管是怎麼增生的呢？血管的構造大致上分為三層，在最裡層和血液接觸的稱為血管內膜層，是僅僅只有一層細胞厚度的一層膜的構造，它能承受的壓力有限，但是血液中的氧氣和養分卻是透過這層膜滲透出去的，它是透過一類叫做血管生長因子(VEGF)的刺激才能分化增生註13。包覆著血管內膜層的外面是一層叫做平滑肌的肌肉層，它是由肌肉細胞、膠原纖維、彈力纖維等等的的結構性細胞所組成，主要功能是保護內膜層、構組血管構造、以及調控血管收縮或舒張等等，它必續透過一種叫做組織纖維生長因子(FGF)的刺激才能分化增生註14。在血管平滑肌外面則是覆蓋著一層叫做締結層的鬆散組織，它是由許多的彈性纖維及膠原蛋白等等所構成，主要功能是將血管和身體的組織或器官連結固定，它和肌肉層一樣是藉由組織纖維生長因子(FGF)的刺激才能分化增生註15。
當缺氧的情況下，身體缺氧的細胞就會先分泌出缺氧生長因子(HIF-1)，一旦這個因子濃度越來越高之時，它特別就會去啟動細胞核內的VEGF基因以及FGF基因，一旦這兩類因子釋放到細胞外面的濃度越來越高時，周遭的血管就會受它們的刺激而漸漸地發芽、分枝，並朝著越來越高濃度的地方持續不斷的延伸，直到接到那區缺氧的細胞為止註16。
慢性缺氧 造成 癌細胞移轉
簡單的說因為細胞缺氧，所以想要解脫包圍在細胞外的束縛，增加空氣滲透流通的效率。
細胞其實是相當不自由的，一般來說在細胞的外圍都裹覆著一層層纖維蛋白組織，我們稱作細胞間質，顧名思義是細胞和細胞之間的物質，它們的功能除了是固定住細胞之外，同時也可以將它們想像成是細胞之間的小巷道，所有的物質和氣體都是得透過這小小的空間靠著滲透力運送註17。
假設100多個學生擠進在一輛長途旅行的小巴士裡頭，慘的是這輛密封車子的空調系統壞了一半，大多數的人在啟程一小陣子後都會感到呼吸困難，噁心嘔吐等等問題發生，為了獲得更多的空氣，相信這裡頭的人會想盡辦法先將身上背負的旅行包、外套、行李等等放到椅下，先增加一點空間為先，接著當呼吸越來越困難的時候，會想盡辦法掙脫一下增加人和人之間的縫隙，期望空氣可以多一點通。真的受不了的時候，大多數的人都會想辦法下車離開，畢竟自由的空氣永遠可能是在外面。
當細胞遇到缺氧的時候，它們的反應也將類似上面的比喻，一開始缺氧的壓力發生後，缺氧誘發因子(HIF-1)會立刻的就會從細胞內部分泌出來，緊接著HIF-1就會再啟動細胞分泌出一組叫作金屬基質消化蛋白酶(MMPs)的酵素註18，這些酵素的功能其實真的就像各式不同剪刀一樣，不同型號的MMPs可以對不同類型的膠原蛋白纖維進行剪斷破壞，譬如說MMP-2和MMP-9號最喜歡在腫瘤細胞之間分泌出來，並能剪碎腫瘤細胞細胞之間的膠原蛋白纖維，畢竟那裏是身上最嚴重缺氧的重災區註19。當然啦，當這些維繫細胞之間鍊條都被剪斷了之後，細胞變得不受束縛可以自由的蠕動變型，就像一隻隻單細胞的變形蟲一樣，自由誠可貴，氧氣價更高，在還沒被憋死之前當然努力的衝向有氧的地方。一旦接觸到附近的血管或淋巴管道時，更是努力的往那裏頭鑽進去，畢竟對它們來說那裏是康莊大道！
慢性缺氧 造成 DNA不受控制的複製
簡單的說因為細胞長期缺氧而節省能量，節省過了頭，將檢查控制機制停頓，而造成突變基因大肆複製分裂有機可乘。
每一個細胞核裡面都含有30多億個DNA的單元，換算成一條線的長度至少有1.02公尺長，要將這麼多的鹼基對所串聯出的DNA細線放進直徑小於0.00017公厘的細胞核內部，當然是要有特別的方法才能夠將它們合理的置入，同時還得有效的運作，這個方法就是將DNA用一種類似線軸般叫做組蛋白(Histone)的東西纏繞整理起來註20，最後再將這些一綑一綑的組蛋白依順序壓縮疊放在一起之後就成了大家熟知的染色體。
當細胞需要進行製造蛋白質、酵素，甚至要複製克隆等等工作時，這些壓縮堆疊在一起的組蛋白就會利用一種類似『插梢』的東西將這些擠在一起的組蛋白撬鬆，於是裡面的DNA才可以被細胞運用，這些打上插梢的動作我們科學家稱它做『組蛋白乙醯化』(Histone acetylation) 註21。相反的如果將這些『插梢』拔掉，這些綑紮DNA的組蛋白將自動的回復到原來壓縮的型態，裡面所含的DNA訊息也就沒法被利用，於是製造蛋白質等工作被迫得停止進行，這個動作我們稱作『組蛋白去乙醯化』(Histone deacetylation) 註22。
可是當細胞面臨到缺氧的壓力時，由於能夠製造的能量大幅度減少，細胞本身為了開源節流苟延生命，已經沒有多餘的力氣再去製造足量的蛋白質，所以那些原本屬於正常時期才需要的蛋白質(如控制、品管校核等相關工作)，插『插梢』的工作根本就不會去理它們，也就是說將它們擱置在冷宮之中註23。問題就出現在當缺氧時期，細胞裡頭會產生大量的自由基，大幅的破壞DNA結構，加上修復的工作也明顯減少，於是一旦當幾個關於複製的基因遭到破壞突變之後，由於品管控制的基因都已因為缺氧而停頓工作，因此細胞成了標準癌細胞(不受控制複製分裂)的機率也就大大的提升註24！
慢性缺氧 造成 動脈硬化
簡單的說起因於細胞缺氧讓血液酸化及自由基溢出，所造成血管內膜破損後產生的慢性連鎖沉澱反應。
前面曾經討論過血管的基本構造，從裡到外包括血管內皮(膜)層、平滑肌層、和締結組織層等，在血管內膜層和平滑肌層之間其實並不是完全緊密貼合的狀態，也就說這兩層之間是可以塞東西的！由於血管內膜層實際上是僅僅由一個細胞厚度所構成的薄膜，因此很容易會因為細胞損傷而有破洞。
問題就出現在當缺氧時多數的細胞會進行無氧呼吸代謝，大量的乳酸和氫酸離子溢出到細胞外，先是將細胞外部的環境變得酸化，之後再藉著滲透方式進入到血液中，將血液的pH值降低(變酸) 註25。酸化的細胞外液或者血液很容易就會讓細胞膜的結構不穩定甚至崩散，而在血管內膜層呈現局部大面積的破損。更慘的是在慢性的缺氧呼吸代謝下很容易及溢出產生大量的自由基，溢出來的自由基也會隨著細胞間液進入到血液中，薄薄的血管內膜就在這雙重打擊之下破損累累註26。
血管是身體裡最重要的運輸通道之一，因此只要血管內膜一旦有破損發生，血液中的血小板就立刻得負責修補破洞，先是用大量的膽固醇被充當成模板墊襯角色，然後再用纖維蛋白充當鋼筋、紅血球及血小板當成水泥和砂石材料填補這些破洞，當這些像水泥塊一般的血栓暫時填補破洞後，血管內膜細胞也會同時複製分裂將洞口修復滑順註27。
只可惜那在破損口底部充作模板的膽固醇，常常會因為位於上面已修復封閉出口，使得這些膽固醇只能留在血管內膜層和血管平滑肌之間，高密度的膽固醇還可以被這兩層的細胞使用，但是低密度的膽固醇則只能留在原地被蓋住。當時間一久這些被滯留的低密度膽固醇就會氧化臭酸，血管中到處巡邏的單核白血球很快地就會鑽進去現場處理，清理它們的最好方式就是從一個小小的單核白血球變身為大型的巨噬細胞後再吞掉它們，只是吞掉膽固醇的巨噬細胞體積突然的變得過份巨大(這時稱為泡沫細胞)，行動更加困難，更不可能返回血管內，只能暫時在這狹小空間裡待著漸漸死去並沉積在這兒註28。
像這樣的情況在血管中一直不斷的發生，尤其以缺氧地區的血管發生更加明顯，經年累月在同樣的地方破損、修補、清除防禦、吞噬、死亡、沉積，漸漸地血管壁隆起像一座座火山一樣註29，這條血管所供應的細胞也將越發缺氧，而反過來血管粥狀動脈硬化也令原來的缺氧問題變得越來越嚴重。
慢性缺氧 造成 血栓
簡單的說因為慢性缺氧造成持續性破損，為了修補破損則提高栓塞形成，但同時也增加游離血栓濃度。
由於我前半生的職業背景是一位開業建築師，所以常常在我演講或寫作時總是會不小心出現建築工程之類的比喻，在我們環境中最常見到的鋼筋混凝土其實就和血管裡的血栓幾乎一模一樣。顧名思義鋼筋混凝土是鋼筋、砂、石、水泥和水等材料依照比例調和後所形成的高耐力構築材料。同樣的，纖維蛋白就像是血栓中的鋼筋一樣，而紅血球則是像石頭一樣的級配料，血小板就像沙子一樣，但它同時也會分泌出的鈣和磷等像水泥一般的物質，當這幾項東西混在一起之後，將會形成像鋼筋混凝土那樣的硬塊來將血管中的破洞填補，這時的硬塊稱作栓塞註35。然而如果這個栓塞從原來填補的地方脫落了，隨著血流循環流走，則稱作游離血栓註36。
問題就出在當身體處在長期慢性缺氧的狀況下急需補充更多的氧氣，所以紅血球將會被大量的製造出來，由於數量越來越增多而『道路』卻越來越狹窄，所以造成壅塞的狀況，甚至許多的紅血球都會呈現堆疊現象註37。同時缺氧所引發的細胞間質破碎的問題，也因為MMP金屬基質蛋白酶的大量分泌，使得血管壁破損的情況越發嚴重。另外也由於缺氧持續發生，所以血管粥狀油瘢的壟起高度越來越高，加上缺氧所引起自發性的血管收縮，使得這些油瘢破損的機率相當偏高。為了修補這些血管的破損，大量的纖維蛋白也被釋出，當然血小板的濃度也隨著水漲船高註38，血管壁看上去就像古時候乞丐的衣服一樣滿身補釘囉！
其實這個時候雖然修補的機率很多，一般來說多數的栓塞還是相當的牢固，只不過由於缺氧狀態下那些紅血球是堆疊的黏結在一起，加上栓塞裡面常常又加了血管粥狀油瘢的油脂，一旦血管又收縮一陣子之後，栓塞很容易的就脫落到血液裡頭，隨著循環到處遊走，塞到哪邊哪裡就倒楣囉！
慢性缺氧 造成 大量自由基
簡單的說因為開開停停的動作，使得像發電機一般的粒線體將發生不完全燃燒而產生像黑煙一般的自由基溢出。
前面曾經討論過，有氧呼吸代謝時，粒線體將分解過的糖分子通過所謂的檸檬酸代謝轉換後形成較高的電子壓，之後再利用這個電子壓驅動一個製造能量的渦輪機(ATPase)合成ATP能量，當然這些電子流出那個渦輪機之後是需要利用氧氣轉換成水(兩個氫質子(H*)加上一個氧分子(O)=水H¬¬2O)否則這整個過程都將停止註39。
然而，當長期在慢性缺氧的情況下，細胞為了生存將會一邊得利用著無氧呼吸代謝苟延殘喘，一邊又得隨時運用著不足夠的氧氣進行有氧呼吸代謝來多生產點能量。問題是一會兒開又一會兒關的情況下，反而會讓粒線體在傳遞電子的過程中，會因為乍然沒氧氣而停頓並大量的溢散到粒線體外面。這就像剛燒起的木炭火爐突然地將它悶住而冒出濃煙的情況一樣。這些像濃煙一樣的電子很快地就溢散出來，而變成是我們耳熟能詳的自由基註40。它不但可以快速的穿越出細胞，同時還直接破壞周遭的所有東西。
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