科學人雜誌 6月號/2020 第220期：迎向與病毒...

迎向與病毒共存的時代

特別報導
防疫挑戰著人類智慧
面對新型冠狀病毒疫情，全球在檢測、治療、疫苗方面皆有因應之道，但我們其實有機會做得更好。
撰文／馬徹、翁啟惠、洪上程

約在17年前，中國廣東曾經爆發一種冠狀病毒，它會感染人而造成嚴重急性呼吸道症候群（SARS），隨後擴散到亞洲多個國家，包括台灣在內，而且造成許多人死亡。2012年，類似的冠狀病毒也在中東爆發，造成中東呼吸症候群（MERS），甚至傳到韓國。去年11~12月，中國武漢再度爆發一種新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒），它能夠人傳人，並引發病徵類似SARS的嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）。
今年1月10日，中國科學家就發表了新冠病毒的全基因組序列，一星期後德國科學家更以此序列發展出核酸檢測法，也就是反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR），便可從鼻腔或喉嚨採取檢體來檢測病毒，世界衛生組織（WHO）隨即採用這方法，並建議各國使用。不到三個月，此病毒橫掃全世界，使得WHO不得不宣佈全球大流行，很多國家也宣佈進入緊急狀態，截至5月16日為止，全球已有近500萬確診病例，約31萬人死亡，美國確診病例最多。
為了控制疫情，各國不斷採取更嚴厲的措施，從旅行限制、禁止多人聚會、關閉學校和餐廳及娛樂場所，甚至封鎖城鎮和機場、規定外出時要戴口罩、人與人之間要保持兩公尺以上的社交距離，乃至居家隔離。各國政府也提出各種紓困計畫，並提供資金協助受影響的國民及企業，希望能盡快度過這次危機。
一般認為新冠病毒和17年前的SARS冠狀病毒皆源自蝙蝠的冠狀病毒，因為從基因組序列比對有96%的相似度，但兩者還有4%的差異。新冠病毒如何演變而造成人傳人？是經過自然演化？或有另一個中間宿主？或有人為因素？這些目前還不清楚；甚至對於它如此超強的傳染力及造成人類死亡的機制，也尚未完全理解。

輕忽造成大危機
回顧整個疫情的發展，從爆發到大流行，很多國家批評中國政府在疫情剛開始時資訊不夠透明，並且WHO沒有及時深入調查而錯失盡早通告其嚴重性。美國在第一時間也低估了疫情，認為新冠肺炎會像流感一樣，很快就會趨緩，不會那麼嚴重；加上並未很快啟動周全的防疫措施和準備足夠的檢測試劑及防護設備，導致疫情擴大。一直到今年3月WHO發佈進入緊急狀況後，大多數國家才驚覺事態嚴重，但是已經太慢了，很多國家已經有社區感染或社區傳播而造成大流行。
新冠病毒的傳播速度之快令人震驚，不像過去的SARS，大多感染者只呈現輕微症狀，甚至是無症狀。這表示人類是這病毒的好宿主，而且可能會繼續在人類細胞寄生、繼續人傳人、繼續突變演化，以因應不同環境及藥物和人體免疫反應的壓力，變成像流感般的季節性傳染病。這對研發廣效疫苗來終止疫情並對付新冠病毒的突變將是一大挑戰。
控制這次疫情擴散的一個有效方法，是把感染者隔離起來。目前檢測感染者的方法，主要是利用RT-PCR來偵測新冠病毒的基因，整個過程須耗費一至四小時；另一項比較快速的方法是利用針對新冠病毒的抗體來檢測抗原，但這方法準確度較低，且技術還不夠成熟，無法廣泛使用。除此之外，尚有一種方法是用新冠病毒的抗原來檢測病患血液中是否有抗體，同樣也是因為準確度不足而不夠成熟。
因此，目前還是以RT-PCR為主，但因普及率不足，還是有很多潛在的感染者沒有被發現。一旦檢測試劑能普及，加上有更快速而準確的檢測方法問世，確診病例數就可能會急速上升，死亡率的估算也因而下降，這對疫情控制也較有幫助。但目前在缺乏治療藥物的情況下，要完全控制疫情，還是需要治療感染者或仰賴疫苗來保護健康人。接下來針對檢測、治療藥物及疫苗的開發近況逐一說明：
快速檢測：很多國家都積極開發更快速且準確的檢測方法。目前最準確的方法是用RT-PCR來檢測新冠病毒核酸，首先針對新冠病毒基因來設計引子（primer），接著把引子和檢體混合後，經聚合酶連鎖反應（PCR），把所得的基因序列和新冠病毒的基因序列比對，就可以知道檢體中是否有新冠病毒核酸。
這過程原需二至四小時，但最近有很多改進技術可以加快檢測核酸的時間，甚至利用人工智慧（AI）或基因剪輯技術CRISPR，加上螢光顯示或以試紙做快篩檢測，就可以在一小時內完成。美國疾病防制中心（CDC）一開始想開發更準確的方法，但過程中試劑出差錯，加上檢驗都要從地方送到CDC，因此降低檢測速度。美國目前主要用羅氏大藥廠或賽默飛科學（Thermo Fisher）的儀器來檢測，而且可以在檢測當地直接確認結果，一部儀器一天可檢測約4000個檢體。美國亞培大藥廠（Abbott）最近開發出幾分鐘就可完成PCR及血液的檢測法，已在美國核准上市。台灣也有數家廠商取得美國或歐盟緊急授權許可。
要確定是否感染，除了檢測新冠病毒核酸外，也可檢測感染者產生的抗體，或感染者是否有抗原。一般人受感染後約一星期就會產生抗體，甚至痊癒後抗體可能還存在，所以可用新冠病毒的核蛋白（nucleocapsid protein）或表面的棘蛋白（spike protein）來檢測感染者血液中是否有抗體；也可以開發針對新冠病毒的核蛋白或棘蛋白的抗體，來檢測檢體是否有核蛋白或棘蛋白的抗原。這兩種抗體檢測法在速度上會比RT-PCR快，可以互補使用，但其準確度最後還要經由測試臨床檢體來驗證。
治療性抗體：人體受到病毒入侵時，免疫系統就會啟動免疫反應，主要是產生抗體或啟動殺手T細胞來對抗病毒。但要產生抗體前，免疫細胞要先能辨識入侵的病毒，把它吞下並將其蛋白質分解成片段，接著呈現給T細胞去告訴B細胞產生抗體；而T細胞也會對此病毒有記憶，一旦病毒再次入侵，T細胞就會告訴B細胞再產生抗體。病患痊癒後身上也可能還有抗體，所以病患的血漿在確保安全且緊急需要時或可用來治療新患者。感染者或已痊癒者的B細胞可能也有產生這抗體的基因；如果把這基因分離出來，就可以用來量產並研發治療性抗體。
很多公司例如再生元製藥公司（Regeneron）及禮來藥廠（Eli Lilly）皆已經從感染者的B細胞找到很多抗體，也開始人體試驗；另外有些公司例如再生元製藥公司也開發出帶有人類免疫系統的基因轉殖鼠，並用棘蛋白當做抗原開發出治療性抗體，進行動物實驗。這些抗體也可用來找出其所認識的抗原來當做疫苗設計。目前開發抗體藥物的技術已相當成熟，不管用融合瘤（hybridoma）、噬菌體表現（phage display）或單一B細胞的技術，加上計算好設計方法，只要有好的抗原，就可以找到好抗體。根據最近的研究報告，棘蛋白是高度被醣化的蛋白質，約有40%被醣分子覆蓋，而新冠病毒的醣化反應是利用宿主的醣化機制來修飾病毒的表面蛋白質，不只可以穩定棘蛋白的結構與功能，也會讓免疫系統以為新冠病毒是人體細胞，而不產生免疫反應或抗體來攻擊。
小分子藥物：新冠病毒和SARS冠狀病毒在基因組序列上有很高的相似度，尤其是蛋白酶（protease）及RNA聚合酶（RNA polymerase）很類似，而這兩個酵素甚至跟其他病毒的酵素也類似，所以從SARS、MERS、愛滋病、伊波拉、流感的藥物研發經驗，就可以很快地應用到針對新冠病毒的藥物研發。目前已經有學者在評估一些已經獲得許可或在後期臨床試驗的藥物例如抗流感、抗伊波拉、抗愛滋病或抗SARS，是否可用來治療新冠肺炎。例如吉利德科學（Gilead Sciences）公司針對伊波拉病毒開發的瑞德西韋（Remdesivir）初步臨床試驗結果證明有效。
疫苗：如同前述，透過人體產生抗體的機制來設計疫苗，就可以預防病毒感染。天花、麻疹、霍亂、傷寒、百日咳、B型肝炎、流感的疫苗都是利用此機制，也是根除傳染病最有效的方法。新冠病毒傳染性高，不太適合以發展流感疫苗的傳統方法去大量培養病毒並將其弱化或去除活性就直接使用，但可以利用基因重組技術，合成病毒的抗原基因並在其他細胞表現其蛋白質來製造分子疫苗，這樣就不會在操作上接觸到病毒。這些抗原蛋白也可以做成像病毒的奈米粒子，或連接在大的蛋白質或奈米粒子載體，以讓免疫系統更容易辨識，或是加入佐劑以進一步活化免疫反應。
如何選擇好的抗原來設計分子疫苗將會是關鍵，一般是利用病毒表面不會經常突變的重要醣蛋白（例如棘蛋白）部位當抗原，也可以用製造這個蛋白質的上游基因mRNA或DNA，把這種基因疫苗注射入人體後就會表現出相對的蛋白質或醣蛋白，進而引起免疫反應。美國的Moderna公司就是利用這種基因疫苗技術做成疫苗mRNA-1273，目前已開始第一期人體試驗。但基因疫苗是全新的疫苗，從未在人體使用過，不像流感疫苗有多年發展經驗，每年只要在製程上稍作改變並確認安全後即可生產，因此在安全考量上需要更加嚴謹。......

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