病毒與癌症
主講人：陳建仁院士（中央研究院）、副總統（中華民國第14任）
在〈用預知夢救地球〉中，為了解救地球，哆啦A 夢拿出「超強力疫苗」擊退想要征服地球的外星細菌。但是沒有超強力疫苗的我們，該如何與癌症共處？癌症，是嚴重威脅人類生命的常見疾病，有些癌症的形成原因至今依舊不明。不過根據研究指出，有些癌症是由病毒引起，了解這些病毒的感染途徑與致癌機制，已證實能為癌症的預防或治療帶來一線生機。本篇將說明病毒與癌症的關係，告訴您如何降低罹癌風險、防治癌症！
「癌症」是絕症嗎？自1982年開始，癌症就成為臺灣十大死因的第一位，超過了腦中風、缺血性心臟病、事故傷害等，而得到癌症就是「被判了死刑，毫無希望」嗎？在科技發展日新月異的現代，「癌症已不是絕症」，更重要的是，癌症是可以「預防」的！
過去，我們不知道如何避免癌症，也不知道如何早期發現癌症，以避免癌細胞因太晚被發現而轉移到其他器官；但是現在不僅能預防、早期發現癌症，還有許多能夠治療癌症的標靶藥物，可以殺死癌細胞而不會影響正常細胞，或者可以利用放射線治療、手術切除、免疫療法來處理，所以得到癌症並不需要過於擔心。癌症是很常見的疾病，當一個人能夠活到平均壽命 ―― 臺灣女性約82歲，男性約76歲，平均每3～4人就會有一人得到癌症，但是只要能夠早期發現，癌症並不會對健康造成太大的影響。臺灣男性與女性的癌症發生率，如表1、表2所示。
一般而言，器官愈大細胞就愈多，得到癌症的機會就愈大，像肝、肺、結直腸（大腸）都是比較大的器官，所以占男性十大癌症發生率的前幾名。男性好發的癌症當中比較奇怪的部位是口腔，它並不是大的器官，更奇怪的是鼻咽，因為它是較小的部位。
子宮頸癌也是很小的部位，過去曾是女性十大癌症發生率的首位，2012年臺灣一年大約有四千八百位婦女得到子宮頸原位癌或侵襲癌。過去大部分得到子宮頸癌的病患，通常在發現時已達到晚期侵襲癌的階段，也就是癌細胞已轉移到其他的器官，因此死亡率很高。
近幾年來，臺灣子宮頸癌原位癌大量增加，這是子宮頸癌篩檢的成果，因原位癌切除後即告痊癒。最近的研究發現，子宮頸癌和人類疣瘤病毒有關。由病毒引起的癌症，我們可以利用疫苗或抗病毒藥物來預防或抑制病毒的感染，以減少得到這類癌症的機率。
由感染病毒引起的癌症，有以下幾種 ―― 肝細胞癌，係感染B型與C 型肝炎病毒（HBV, HCV）引起；鼻咽癌，係感染EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）所引起；子宮頸癌，係由人類疣瘤病毒（HPV）所引起。幽門螺旋桿菌（HP）的感染則會引起胃癌。
肝癌
圖1 是肝癌發生率的國際比較，肝癌在撒哈拉沙漠以南的非洲及東南亞國家有很高的發生率。臺灣的發生率也很高。如果以年齡層來看，肝癌發生率從二十幾歲就快速地隨年齡增長而增加，發生肝癌年齡的中位數為六十二歲（如圖2 左）。其他癌症，如大腸癌、肺癌、前列腺癌，罹癌年齡的中位數都是在六十五歲之後。換句話說，肝癌所造成社會勞動力的損失，以及對社會經濟的衝擊，遠比其他癌症來得大。以肝癌死亡率來看（如圖2右），肝癌的病人得了肝癌後，不會馬上死亡，意即早期發現能增加存活率，延遲死亡時間。
臺灣肝癌流行病學的特徵有以下幾點：一、它是臺灣男性好發癌症的第二位，也是癌症死因第一位；二、它是臺灣女性好發癌症的第四位，是癌症死因第二位；三、原發性肝癌有九成為肝細胞癌；四、B型及C型肝炎病毒是臺灣肝細胞癌的主要病因。
從電子顯微鏡觀察B型肝炎病毒，它的外層是蛋白質，稱作表面抗原。我們可以透過檢測表面抗原，來判定一個人體內有沒有B型肝炎病毒。核心抗原則是被表面抗原包裏住。一個完整的病毒顆粒，還包含病毒的基因體，有時候尚未製造完全的病毒也會從細胞釋出，這類病毒顆粒只有表面抗原，沒有核心抗原，也沒有基因體，缺乏複製繁殖的能力。
B型肝炎病毒是一種很簡單的病毒，基因不多，包含表面抗原、反錄複製酸、核心抗原，以及X抗原等基因，但是卻讓病患深陷其苦。B型肝炎病毒具有組織特異性，只會侵襲肝細胞。當它進入人體肝細胞以後，病毒的基因體DNA會嵌入宿主的基因體內，造成宿主的基因體不穩定，染色體會產生缺失、重組、複製等現象，基因就會因此產生突變。更重要的是，B型肝炎病毒的蛋白質當中，有兩種致癌蛋白――X蛋白及pre-S蛋白，他們會活化調控細胞的成長基因、調控轉錄作用，讓細胞進行不正常的增生。
B 型肝炎病毒感染的血清標誌有：一、HBsAg，表面抗原（表示有慢性感染）；二、HBeAg，e抗原（表示病毒在大量複製）；三、HBxAg，x抗原；四、Anti-HBs，表面抗體（表示具有免疫力）；五、Anti-HBe，e抗體；六、Anti-HBc核心抗體（表示曾感染過，並無免疫力）；七、HBV DNA，病毒DNA。一般來說，如果檢驗結果是表面抗原陽性，表示已受到慢性病毒感染；如有表面抗原陽性又測出e抗原陽性，表示病毒在體內大量複製，容易傳染給他人。如果懷孕中的母親是e抗原陽性的話，新生兒在經過產道時，很容易受到病毒的垂直感染，這些新生兒在預防接種時，便必須施打疫曲和免疫球蛋白。
新生兒感染B型肝炎病毒之後，開始的一段時間稱為免疫耐受期，人體對病毒沒有任何的抵抗力，但它也不會對肝臟造成傷害，此時B型肝炎病毒的數量多，e抗原呈陽性，肝功能正常。進人到下一時期，人體的免疫系統開始消除病毒，同時造成肝細胞破壞，血清中的ALT就會增加，表示人體在清除B型肝炎病毒，在清除過程中，病毒量會愈來愈少，e抗原會由陽性轉為陰性，進而產生e抗體。
全世界約有三億五千萬人慢性感染B型肝炎，在亞太地區就有兩億五千萬人，撒哈拉沙漠以南有七千五百萬人，北美則有一百五十萬人。早期的學者會認為B型肝炎病毒跟肝癌有關，就是依據流行病學研究而發現的，B型肝炎表面抗原之盛行率，以及肝癌之發生率的分布圖（如圖3）幾乎是一致的，表面抗原帶原率高的地方，就是慢性感染愈多的地方，當地人也愈容易得到肝癌。
B型肝炎病毒的傳染途徑主要有兩種，一是垂直感染（或稱作週產期感染），如果孕婦的B型肝炎表面抗原以及e抗原都呈現陽性，容易在分娩的時候經由產道將病毒傳染給新生兒。臺灣大多數傳染屬於這類型，而非洲地區垂直感染的機會不多，這是因為B型肝炎病毒基因型不同，其感染途徑也會有所不同。臺北榮總的研究發現，剖腹生產的小孩比較不容易成為帶原者，而自然產的小孩比較容易成為帶原者，因為剖腹生產的小孩不會經過產道，得到感染的機會自然減少，但是我們並不因此鼓勵大家做剖腹生產。另一個重要的傳染途徑是水平傳染，主要是醫源感染，像是輸血、洗腎、針灸、用不清潔的針具注射等。另外，B型肝炎也會經由性行為傳染，但在臺灣比較少見。臺灣地區的B型肝炎病毒感染通常是經由垂直感染，或是因輸血、不乾淨的針具注射與針灸等水平感染，故在發生第一次性行為之前，便已達到感染的最高峰。
1984年，臺灣全面針對高危險群母親所生產的小孩，實施新生兒B型肝炎預防接種。在此之前，臺灣的慢性B型肝炎盛行率在40歲之前達到20%，隨著年齡增加而降低，這並不意謂年紀大就不會受到B型肝炎的危害，而是年齡愈大，許多帶原者的血清中表面抗原自然廓清，或因肝癌、肝硬化而死亡，導致盛行率下降。在表面抗原陽性的人當中，在一歲的時候，有100%的人e抗原呈陽性，隨著年齡的增加而陽性率逐漸降低，顯示很多人e抗原消失而出現e抗體。
在臺灣，我們針對27,962位表面抗原陰性的人，以及5,384位表面抗原陽性的人，進行為期十年的追蹤研究（如圖4），結果發現，表面抗原陰性的人，在十年間不到1% 的人得到肝癌，每年平均不到千分之一發生肝癌；表面抗原陽性、e抗原陰性的大約有2%，一年平均有千分之二發生肝癌；表面抗原、e抗原均是陽性的人，在這10年當中，有將近12%的人得到肝癌。這項研究成果在《新英格蘭醫學雜誌》發表後，e抗原陽性狀況便成為B 型肝炎研究的重要指標之一，以前僅知表面抗原陽性的人容易得到肝癌，如果他的e 抗原也呈陽性，罹患肝癌風險將大幅提高。
表面抗原陽性且e抗原陽性的人，從30歲到70歲，約有90%會得到肝癌；而表面抗原陽性且e抗原陰性的人，從30歲到70歲，大概只有10%會得到肝癌。如果進一步排除干擾因素的影響，把表面抗原和e抗原都是陰性的人發生肝癌的風險定為1的話，只有表面抗原陽性的人，有10倍的罹患肝癌風險，而表面抗原和e 抗原都是陽性的人，則有60倍的風險。
檢測血清中的B型肝炎病毒DNA濃度也能預測肝細胞癌的風險。經由13年的追蹤發現，血清病毒DNA濃度愈高的人，罹患肝癌的風險愈高。以前臨床上認為濃度達105 copies∕mL（每毫升血液含105個病毒）罹患肝癌的風險才會增高，我們卻發現濃度達104 copies/mL便有明顯增加的罹患肝癌風險，因此檢測B型肝炎病毒的DNA濃度，也成為重要的肝癌預測標誌。
經由分子生物學的研究，B型肝炎病毒可分為A、B、C、D……等不同的基因型，我們進一步發現，感染C基因型病毒的患者，比感染B 基因型病毒的患者，產生肝癌的風險明顯偏高。慢性B型肝炎患者，平均有5～10%會直接得到肝癌，有30～40% 的人會得到肝硬化（如圖5），肝硬化病人當中，約有50% 會演變成肝癌，另外有些則會因肝衰竭死亡。不過肝癌跟肝衰竭的患者，可以藉由肝臟移植得到重生，只是臺灣捐贈器官的風氣不盛，所以捐肝的人較少。
「慢性肝炎可以防治嗎？」答案是肯定的。臺灣從1984年開始實施B型肝炎預防接種，B型肝炎慢性帶原率因而下降。從圖6來看，在臺灣，1989年六歲的兒童在出生時沒有打過預防針，有10.5%的人B型肝炎表面抗原呈陽性，即成為慢性帶原者；1991年六歲兒童（1985年出生）的帶原率，已從10.5%下降到6.3%；1993年，六歲兒童（1987年出生）的帶原率更下降到1.7%；2000年繼續下降到0.7%，2010年更達到0.1%。預防接種已經使得B型肝炎不再是臺灣新出生世代的夢魘。世界衛生組織也將臺灣的成功經驗，進一步推廣到世界各國，鼓勵全世界學習臺灣此項衛生計畫，並把B型肝炎預防接種納入全球預防接種計畫當中。臺灣能成為世界衛生的典範，是全民共同努力的成果。
臺灣B型肝炎預防接種實施之成功，有三位關鍵的人物――當時的行政院院長孫運璿先生、科技顧問組召集人李國鼎先生和衛生署署長許子秋先生。1980年代，孫運璿先生任行政院院長任內，在李國鼎先生主導下，肝炎防治成為臺灣的八大重點科技之一，由許子秋先生加強推動B肝防治計畫。許子秋署長在擔任臺灣省衛生處處長時，曾為了引進日本腦炎疫苗到臺灣進行臨床試驗而去職；但是他堅持理想，不怕丟了烏紗帽，仍舊極力爭取，讓臺灣順利推動國際上第一個大規模新生兒B型肝炎疫苗接種計畫，實為施行衛生政策的典範。
臺灣在進行大規模B型肝炎預防接種以後，兒童的肝癌發生率從1975年後逐步下降。在1974～1984年出生的小孩，每十萬人有0.52人產生肝癌；1984～1986年出生的小孩，每十萬人只有0.13人產生肝癌，下降了約75%，這是全世界第一個證明疫苗可以預防癌症的傑出成果。
拜科技進步所賜，B型肝炎慢性帶原者，現在已經可以用抗病毒藥物來治療，而且健保可以給付。第一代的抗病毒藥物使用以後，會產生具有抗藥性的變種――YMDD突變株，但是第二代、第三代的抗病毒藥物，不容易產生抗藥性病毒株。服用第一代抗病毒藥物的臨床試驗顯示，在追蹤三年以後，約有8% 的人會罹患肝硬化或肝癌；沒有吃藥的人，大約有21% 的人會得到肝硬化或肝癌。在服藥而產生YMDD突變株的病人當中，有13%會罹患肝硬化或肝癌；未產生YMDD突變株者，只有5%會罹患肝硬化或肝癌。
C型肝炎病毒是肝癌的另一個病原，它和B 型肝炎病毒不一樣，屬於RNA病毒。C型肝炎病毒跟愛滋病病毒一樣，經常會突變，因此很難製作疫苗。當一個人得到C型肝炎病毒感染，會在體內產生Anti-HCV抗體，這種抗體呈現陽性並不表示具有免疫力，只是表示曾經受到感染。我們必須進一步檢測C型肝炎病毒RNA的量才能判斷病情。
1984年以前，約有80～90%的臺灣人得到B型肝炎病毒的感染，但是得到C型肝炎病毒的僅占2～3%。經由性行為傳染C型肝炎的機會甚低，主要傳染途徑是在注射、輸血、洗腎、針灸、刺青、穿耳洞時感染，在臺灣甚至有一些「C型肝炎村」。高雄長庚醫院的盧勝男醫師在南部進行很多C 型肝炎村的調查，發現很多小地區的聚集，大部分都是因為使用不乾淨的針筒注射所造成。這是公共衛生上的一大挑戰，所以我們應該避免使用不潔針具注射或針灸。C型肝炎病毒還有一種傳染方式，就是靜脈注射毒品，毒癮者共用針具是愛滋病增加的一大原因，也是臺灣C型肝炎病毒感染可能增加的隱憂。
Anti-HCV陽性的人得到肝癌的風險，是Anti-HCV 陰性者的10～20倍，是值得重視的肝癌病因。臺灣在B型肝炎預防接種以後，預計B型肝炎引起的肝癌會逐漸減少，特別在C型肝炎村，1990年80～90%肝癌的病人都是B型肝炎引起的，現在50% 是B型肝炎，50% 是C型肝炎所引起，C型肝炎病毒的重要性就突顯出來了。但是不像B型肝炎，C型肝炎的疫苗還在研發中，所以應該從阻斷傳染途徑、養成良好衛生習慣等來避免感染。儘管尚未研發出疫苗，但目前已有干擾素、抗病毒藥物可治療C型肝炎，其治療效果比B型肝炎病毒藥物的治療效果更好。臺灣自從2003年開始展開慢性B型及C型肝炎治療計畫，已經很有效地降低了肝癌的發生率與死亡率。
雖然B型肝炎、C型肝炎都可以治療，但是感染者還是有產生肝癌的風險，我們可以經由肝癌篩檢方法，像是α胎兒蛋白、超音波篩檢等，來發現早期肝癌。只要早期發現，存活率還是很高的。
現場交流（節錄）
Q1：公衛體系與科技產業，如何互補？就整體科技產業與民生經濟應如何互補或互動？
A1：臺灣的公共衛生跟科技發展是不可分的，沒有好的科技研發，就不可能做好公共衛生。舉例而言，過去有許多人死於肝癌，但是當時的醫療人員均束手無策。直到布倫伯格（Baruch S. Blumberg）教授發現B 型肝炎病毒以後，才發展出一系列預防肝癌的方法，科技研發可以發現癌症的病因，可以發展診斷工具、疫苗、藥物、治療方法，如手術、電療等。科技跟衛生醫療確實要攜手共進，所以除了國家衛生研究院，衛福部亦設有科技發展組，目的就是希望公衛行政都有科學的實證基礎。臺灣的生物科技產業是很有潛力的，因為臺灣的IC、光電、數位、奈米、精密儀器等產業都蓬勃發展，所以在診斷試劑的研發上也相當成功。金車公司研發出來的人類疣瘤病毒試劑，讓世界上製造此類試劑的公司感到驚訝，可惜我們沒有國際行銷的能力，這是需要大力加強的。中草藥可以進行科學化研究，以找到治療癌症的有效成分，像是治療乳癌的紫杉醇。基因診斷科技也很重要，我們可以藉由基因檢測，了解自己發生鼻咽癌的風險，或是服藥的效果和副作用，未來的醫學也會因為基因體的發展而進入「個人化醫學」的階段。生物科技是臺灣知識經濟領域的重要一環，也有很好的發展契機。臺灣生技產業最重要的特色，就是臨床研究與臨床試驗的堅強實力，新藥研發與管理法規很接近歐盟與美國，也有助於生技醫藥產業的發展。
Q2：內容強調肝癌篩檢與預防的重要，然而篩檢的頻率要多高才是好的？
A2：所謂篩檢，就是從一群沒有病的人當中，以一個簡單方便、可被接受，而且符合經濟效益的方法，找出尚未有臨床徵兆的疾病。篩檢工具的效果會受到敏感度、特異度的影響，當敏感度、特異度不高的時候，就需要增加篩檢頻率。像B 型肝炎表面抗原帶原者或是感染C 型肝炎病毒的人，如果有肝硬化，建議每三個月做一次腹部超音波的肝癌篩檢，如果沒有肝硬化，大約六個月至一年做一次肝癌篩檢即可。子宮頸癌的篩檢，一般是每年做一次，連續三年陰性，可以改為每三年做一次，不過國民健康署為了鼓勵大家，還是每年給付一次。鼻咽癌篩檢，因為生物標記還沒完整組合，建議高危險群每年做一次檢查。敏感度與特異度需要靠科技來改進，研究出更有效益的篩檢方法，不過目前許多方法已經是相當有效的。
Q3：內容敘述癌症的發生與病毒感染的關係，請問是否有用病毒來治療癌症的案例？
A3：首先要澄清一點，傳染性的病毒會引起癌症，但是癌症本身是不會傳染的。目前的研究成果顯示，可以利用對人體沒有害的病毒，攜帶一段基因進入到癌細胞裡，以控制癌細胞的分裂並誘發癌細胞凋亡。但是當未完成的臨床試驗，以證明在臨床上的有效性。
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