科學人雜誌 8月號/2020 第222期：阿茲海默症...

阿茲海默症新方向

撰文／費雪曼（Josh Fischman）
翻譯／林雅玲

現在該重新看待阿茲海默症了。一個多世紀前，神經病理學家阿茲海默（Alois Alzheimer）在演講中首度描述如今以他姓氏命名的疾病，但目前還是沒有完善的療法能對付這個竊取心智的小偷，當然也無法治癒此疾病。如今，全世界有4000萬~5000萬人罹患阿茲海默症或其他類型的失智症。醫師針對單一類型疾病投藥，屢屢痛苦失敗告終。現在，科學家認為是時候採取嶄新策略來治療這種疾病了。

幾十年來的治療方法是否有效？問問阿茲海默症患者和他們的家人就會知道。本期「2020未來醫學」的首篇，是一位患者的丈夫描述該疾病如何奪走他的妻子以及澈底摧毀他的家庭。接著我們從大腦內部到外在環境去了解致病因子，神經科學家分析出相對受到較少關注卻蘊藏治療新方向的幾個領域，例如大腦的免疫反應。我們也仔細探究主導治療方法的「類澱粉蛋白假說」（amyloid hypothesis）是否仍然屹立不搖？另一個遭忽視的領域是針對女性的研究。女性罹患阿茲海默症的風險比男性高出許多，最新研究結果發現，動情素（estrogen）和更年期在認知退化過程扮演了一定的角色。最後，近期研究顯示，空氣污染與阿茲海默症罹病風險上升有驚人的關聯性，並且探究污濁空氣如何損傷大腦。

〈失智研究另闢蹊徑〉

科學家一直無法找出治療阿茲海默症的好方法，現在是時候重新檢視這種疾病的成因，從更廣泛的層面向找出新方向。

撰文／柯希克（Kenneth S. Kosik）
翻譯／鄧子衿

在研發阿茲海默症有效療法的道路上，並沒有不可動搖的阻礙。暴力、貪婪與偏執等麻煩的人類天性，形成原因複雜多變，而且充滿不確定性，想深究則令人卻步。不過阿茲海默症基本上是個細胞生物學的難題，因此答案應該在人類的研究能力範圍之內。科學界現在很有可能已握有治療阿茲海默症的方法，只是此方法還藏在某實驗室的冷凍櫃中，和許多化學藥品放在一起。重大見解可能存在於巨量資料、病歷表、神經心理學檔案、腦造影研究、血液與腦脊髓液中的生物標記、基因組、蛋白質分析、神經元活動記錄，或是動物與細胞培養模型之中，直到被發現的那一天。
但是我們沒有發現這些線索，因為幾十年來，我們花了太多時間追蹤每個看起來光鮮亮麗的阿茲海默症新發現上，太少思索這種疾病背後的生物原理。目前科學家的研究工作建立在許多假設上，當中居於核心地位且影響力最大的假說是關於一種稱為β-類澱粉蛋白（beta-amyloid）的蛋白質片段。有大量研究支持β-類澱粉蛋白在阿茲海默症佔有重要地位，我們正在研發能減少阿茲海默症患者體內β-類澱粉蛋白濃度的藥物，但整體而言，這些藥物無法阻止患者認知功能的退化。
現在看來，認為消滅或減少β-類澱粉蛋白就能夠治療阿茲海默症的想法，實在是過於簡化這種疾病了，而且我們對於阿茲海默症的病程其實沒有更為深入且完整的知識（參見54頁〈類澱粉蛋白假說之外〉）。我們並非找錯了研究目標，但是一股腦兒的熱忱卻讓我們忽略了其他因素與β-類澱粉蛋白的基本成因。
現在該是回歸基本面的時候了。30年來，我一直在研究阿茲海默症，參與了高風險阿茲海默症家族的大型研究計畫、加入預防策略工作，並研究腦部細胞損傷的生理學。我和來自各個科學領域的同事都相信，我們需要重新檢視阿茲海默症的基礎生理學與生物學，還有資料庫和實驗室冷凍櫃，找尋之前忽略的線索。這些方法能夠讓我們建立出這種疾病病程的假說與模型，藉此找出對抗阿茲海默症的全新策略。
基於近年來重要的研究發現，目前至少有五個研究方向可能會帶來豐碩的成果，增添我們對這種疾病的認識，包括發炎造成的傷害，以及細胞間為何無法順利傳遞電訊號等。我相信相關發現，很可能引領我們找到有效的治療方法。雖然研究方向各自不同，但這些因素會在同一個人的腦中出現並導致疾病，加總起來便可能是形成阿茲海默症的元凶。

清除異常蛋白質
1900年代初期，包括阿茲海默（Alois Alzheimer）在內的幾位神經科學家，描述了因各類型失智症而死亡的患者腦中，出現只有顯微鏡才能觀察到的損傷。在阿茲海默研究的案例中發現，β-類澱粉蛋白組成的團塊位於神經元之間，稱為「老年斑」；阿茲海默症也以他的姓氏為名。有些由τ蛋白（tau protein）組成的團塊位於神經元內部，稱為「神經纖維纏結」。
一個多世紀後，我們仍不知道為何細胞沒有除去這些異常團塊？細胞清除異常蛋白質的機制幾乎和細胞本身一樣古老，阿茲海默症患者的身體到底出了什麼問題？就如同癌症病程中細胞生長失去控制，這個問題也位於相關研究的核心地位。美國聖路易華盛頓大學和其他機構的研究人員最近發現，異常蛋白質可能會離開細胞，以躲避細胞偵測異常蛋白質的系統。我們不知道異常蛋白質為何能夠辦到此事，但找出原因將有助於展開新的研究方向，了解阿茲海默症的成因與發病過程...

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