科學人雜誌 特刊 第1期/2024：不老的科學

不老的科學

7大逆齡步驟× 6項失智對策 × 5大樂活策略
◆80%的老化是可以控制的！
◆如何活到100歲 依然活力百倍？
◆為健康長壽的未來預做準備

如果我們可以像電影「班傑明的奇幻旅程」裡的主角一樣越活越年輕，你願意嘗試嗎？如果願意，你想回到幾歲的生理狀態？而且維持多久時間？
「生物會隨著年齡增加而逐漸衰老」，在過去認為是理所當然的一件事情，然而近30年來，許多科學家在實驗室裡找到了對抗衰老的方法，甚至還可以延長生物的壽命。
走進陽明交通大學特聘教授許翱麟的實驗室，研究生們埋頭進行著精細複雜的實驗，培養皿裡養著數百隻如棉絮一般細小的線蟲，透過顯微鏡的鏡頭觀看，可以看到一隻隻線蟲在洋菜膠上蠕動著，留下一道道的爬跡。身長只有一毫米的線蟲，就是許翱麟揭開調控生物老化速度的秘密武器。
2001年，許翱麟在美國加州大學舊金山分校從事博士後研究，跟隨著分子生物學家肯揚（Cynthia Kenyon）研究生物老化的機制。肯揚是老化研究領域的先驅，早在1990年代就投入生物衰老研究，她使用「秀麗隱桿線蟲」這種模式生物來做實驗，這種小蟲不會致病，生長在土壤中，以各種細菌為食，線蟲獲得科學家青睞的原因是牠全身只有959個細胞，而且壽命只有兩週，產出下一代只需要三天，很容易就能大量飼養並且能快速得到實驗結果。
此外，線蟲可說是麻雀雖小、五臟俱全，牠的基因組只有9700萬個鹼基對，卻包含了2萬個基因，相較於人類的基因組有30億個鹼基對，也只包含了2萬5000個基因，而且研究證實，許多基因在線蟲與人類體中具有相同的功能，因此非常適合用來做遺傳學研究。
【小標】小兵立大功，線蟲基因貢獻大
肯揚最著名的研究，就是她改變了一個基因，就讓線蟲的壽命延長了一倍，而且這些基因突變的線蟲不是病懨懨的，在顯微鏡下表現得比正常線蟲還要活潑。這項研究透露了一個訊息：經由改變某些特定的基因，或是細胞與生化途徑，我們就有機會可以改變生物的衰老過程。
許翱麟師承肯揚，同樣是利用線蟲來探究生物的老化機制。不過，他聚焦在研究環境的壓力與飲食方式，如何影響線蟲的老化速度與壽命，他的研究發現，來自環境的熱壓力，會影響線蟲的老化速度，許翱麟進一步闡述背後的機制，環境的熱壓力會造成細胞核中的組蛋白進入粒線體，並經由調控粒線體的功能來改變老化速度，環境越熱，線蟲老化得越外。（請老師幫忙確認）
醫學的進步已讓我們延長壽命，但如果能夠對抗中年過後的衰老，活得又久又健康，不必與病痛為伍或是依賴他人而活，最該是人人夢寐以求的。假使科學家的抗老研究可以擴大運用到人類身上，等於是挖到了無盡的寶藏，而商人們早就嗅到了這股商機。
2013年，谷歌（Google）在舊金山創立的卡利戈生命科學公司（Calico Life Sciences），致力於發展治療老化疾病與延緩老化的藥物，就延攬了肯揚擔任老化研究部門的副總裁。2021年，亞馬遜創辦人貝佐斯（Jeff Bezos）投資一家矽谷的生技新創公司艾爾托斯實驗室（Altos Labs），則是邀請諾貝爾奬得主山中伸彌擔任顧問。艾爾托斯實驗室的目標是基於山中伸彌發展的技術，開發出延緩或逆轉人類衰老過程的療法。
日本科學家山中伸彌專注於幹細胞研究，他找出了一種方法，可以讓生物的體細胞，經由重編程（reprogramming）的技術，回復到類似胚胎幹細胞的狀態，他稱之為誘導型多功能幹細胞（iPSCs），這項技術可說是徹底改變了細胞生物學，也為疾病治療方法另闢蹊徑，更別說人人指望的長壽與抗老。
【小標】逆轉老化的秘密武器：幹細胞
幹細胞是原始、尚未分化的細胞，在胚胎發展的階段，幹細胞可以分化為所有的特化細胞，構成身體裡的各種組織與器官。哈佛大學醫學院教授辛克萊（David Sinclair）就運用了iPSCs技術，讓患有視力損傷的老年小鼠因而重新恢復視力。只不過，辛克萊稍微修改了山中伸彌的方法，沒有讓小鼠的視神經細胞回到幹細胞狀態，而是透過調控小鼠視神經細胞的三種基因，讓視神經回復到剛分化的狀態，也就是說，小鼠回到了較年輕時的狀態，這項研究結果一發表在2020年12月的《自然》雜誌，就引來熱烈討論。
辛克萊認為，如果我們可以逆轉視神經細胞的年齡，讓小鼠重新獲得視力，我們何不大膽嘗試其他的神經細胞，讓生物恢復行動或記憶的能力呢？辛克萊曾經創立十多家公司，都致力於讓抗老技術商業化，而且早在2006年，辛克萊就在《科學人》雜誌撰文提出他的見解：活化生物體內的長壽基因，可以延長壽命（詳見《科學人》2006年4月號〈啟動長壽基因〉），辛克萊在文中說，從線蟲、酵母菌到果蠅，只要激烈限制這些實驗動物攝取的飲食熱量，體內的一群基因就會啟動特定的酵素與蛋白質，來保護和修復細胞，讓生物在逆境中生存下來，進而延長壽命來度過危機。而有些植物在遇到環境壓力時，也會釋放一些分子，像是白藜蘆醇，用來調節酵素與蛋白質修復細胞的機制。
哺乳動物體內也有一群類似的長壽基因，雖然大型生物的生理機制比實驗生物複雜許多，但辛克萊仍把研究結果實踐在自身生活中，今年54歲的他會在早餐中撒上白藜蘆醇，並且服用二甲雙胍，這是一種糖尿病患者用來控制血糖的藥物，然而二甲雙胍只是辛克萊每日服用的多種補充品之一。辛克萊還利用InsideTracker這家公司設計的手機應用程式，透過血液與DNA裡的生物標記，配合一套健康指南，隨時掌管自己的生理年齡。
不過，從動物身上得到的實驗結果，套用在人類身上是否同樣有效？陽明交通大學教授許翱麟說：「現階段還不知道。」
許翱麟最近的研究發現，飲食限制會提高線蟲的細胞自噬作用，使壽命延長三到四週，這項結果發表在2022年《自噬》期刊。日本科學家大隅良典因為發現細胞自噬作用，在 2016年獲得了諾貝爾獎。自噬作用從字面上看來是細胞吃掉自己，事實上是細胞清除堆積在細胞裡的老廢物質，並回收有用的營養物質，有助於維持細胞的生命力（詳見《科學人》2008年12月號〈細胞如何大掃除））。
然而有趣的是，另一項限制飲食的研究，卻得到不同的結果，哥倫比亞大學醫學中心的科學家，利用飲食限制的方法，來觀察果蠅壽命的變化，並且額外加入一個變動因子：改變晝夜節律，結果得到一項有趣的發現：日夜顛倒的果蠅，無法透過飲食限制來達到延長壽命的效果。也就是說，正常而且規律的作息，也是影響壽命的因子之一。
許翱麟指出，由於老化的成因相當複雜，我們即使控制了其中幾項因子，還有其他因子依然可能影響老化速度。為了對抗老化，科學家在動物身上找到許多調控老化進程的方法，不過，目前沒有一項研究是經由臨床試驗，證明對人體同樣有用。
如果我們的目標是要研發出一種抗老藥丸，前提就是必須先找出可受到公認的生理指標，接著讓一群人服用抗老藥丸，並且長時間監測。然而找出公認而且可評量老化的生理指標，是現在抗老化領域最大的瓶頸。
市面上的抗老秘方不斷推陳出新，白藜蘆醇、ＮＭＮ、雷帕黴素、二甲雙胍、阿卡波糖，以及各種飲食控制方式，都可能影響某一項老化因子，然而造成生物體老化的原因多且複雜，在攝取所需的營養素之餘，維持規律的生活作息、清淡飲食、多運動，才是千古不變的健康步驟。老化本身不值得恐懼，而是我們應該如何看待老化。

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